Összefoglaló
Ausztráliában két leukotriénreceptor-antagonista, a montelukaszt és a zafirlukaszt használatát engedélyezték. Ezek a gyógyszerek bizonyos fokú védelmet nyújtanak az antigén-kihívás és a testmozgás okozta hörgőgörcs ellen. Különösen hatékonyak az aszpirinre érzékeny asztmás betegek esetében. Bár rendszeres alkalmazásukkal kontrollálható az asztma, nem hatékonyabbak, mint a 400 mikrogramm/nap beclometazon-dipropionát. A montelukaszt és a zafirlukaszt szájon át szedhető készítmények. Hasznosak lehetnek olyan betegek számára, akik a tablettákat részesítik előnyben, vagy a helyi mellékhatások miatt nem tolerálják az inhalációs beclometazonokat.
Bevezetés
A lassan reagáló anyag (SRS) felfedezésére 1938-ban került sor a melbourne-i Walter és Eliza Hall Intézetben. A klinikailag hasznos leukotriénellenes gyógyszerek azonosításához 60 évnyi kutatásra, gyógyszerfejlesztésre és klinikai vizsgálatokra volt szükség. Két ilyen gyógyszert (montelukaszt és zafirlukaszt) a közelmúltban engedélyezték Ausztráliában.
A leukotriénellenes gyógyszerek típusai
A leukotriénszintézist vagy -aktivitást befolyásoló gyógyszerek négy osztályát fejlesztették ki. A mai napig nem figyeltek meg jelentős klinikai különbségeket ezen osztályok gyógyszerei között, ezért ezekre a vegyületekre a leukotriénellenes gyógyszer kifejezést találták ki.
Az 5-lipoxigenáz-gátlók az 5-lipoxigenáz aktivitását gátolják. Az 5-lipoxigenáz aktiváló fehérje (FLAP) inhibitorok kiszorítják az arachidonsavat a FLAP molekulán lévő kötőhelyéről, és megakadályozzák, hogy ez a szubsztrát az 5-lipoxigenáz elé kerüljön. Ez a két gyógyszercsoport blokkolja mind a ciszteinil-leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4), mind az LTB4 szintézisét. A harmadik gyógyszercsoport (amelybe a jelenleg Ausztráliában kapható gyógyszerek tartoznak) a ciszteinil-leukotriénreceptor-antagonisták. A negyedik osztály az LTB4-receptor-antagonisták.
Hatékonyság akut kihívásban
LTD4-indukált hörgőszűkület
Egy enyhe asztmásokon végzett vizsgálatban az LTD4 dózis-válasz görbéjének 10-szeres eltolódása volt látható 12 órával a zafirlukaszt 40 mg szájon át adott adagja után. Vagyis nagyobb LTD4-dózisok voltak szükségesek a hörgőgörcs kiváltásához, mivel a zafirlukaszt blokkolta az LTD4-re adott hörgőszűkítő választ. Azoknál a betegeknél, akiknél a gyógyszer plazmakoncentrációja 12 órakor magasabb volt, a dózis-válasz görbék jobban eltolódtak, mint az alacsonyabb plazmakoncentrációjú betegeknél. Hasonló választ figyeltek meg a montelukaszttal végzett vizsgálatokban.
Fizikai kihívás
Az edzés által kiváltott asztmát részben gátolják a leukotriénellenes gyógyszerek. Az edzés előtt két órával szájon át bevett 20 mg zafirlukaszt változó hatékonyságú volt, egyes egyéneknél a teljes védettségtől másoknál a csekély vagy semmilyen védelemig terjedt. A FEV1 átlagos maximális százalékos csökkenése a testmozgás után 36% volt a placebo és 21,6% a zafirlukaszt esetében. A montelukaszt (10-50 mg) javította az asztmát, ha a terheléses kihívást a napi egyszeri adagolási intervallum végén, közvetlenül a következő adag előtt végezték. A leukotriénellenes gyógyszerek védőhatása kisebb, mint az inhalációs béta-agonistáké, amelyek a betegek többségénél megszüntetik a terhelés által kiváltott asztmát.
Az antigén-kihívás
A belélegzett antigénekkel való kihívás korai asztmás választ okoz, amely 15 perc alatt tetőzik, és a következő kb. egy óra alatt helyreáll. A betegek körülbelül 50%-ánál ezt a korai asztmás választ 6-8 óra múlva késői asztmás válasz követi. Ezt a késői reakciót a légutak falának duzzanata és gyulladásos sejtek infiltrációja kíséri, valamint a metakolinra és hisztaminra adott fokozott légúti válasz (azaz a légutak fokozott reaktivitása).
Az antigén-kihívás előtt két órával adott zafirlukaszt (40 mg) 80%-kal csillapítja a korai választ és 50%-kal a késői választ. Részben csökkenti a légúti reaktivitás kapcsolódó növekedését 6 órával a kihívás után. Egy másik vizsgálatban a zafirlukaszt egyszeri 40 mg-os orális adagja csökkentette az inhalált macskaallergénre adott választ a placebóhoz képest.
Ezekben a vizsgálatokban jelentős volt a betegek közötti variabilitás. A hatékonyságnak ez a változékonysága valószínűleg nem a farmakokinetikai különbségeknek köszönhető. A leukotriének relatív fontossága az asztma patogenezisében a különböző embereknél heterogén lehet.
Egyes vizsgálatokban bronchoszkópot használtak az allergén kihívás bejuttatására egy tüdőrészletbe. A betegek a kihívás előtt 5 napig naponta kétszer 20 mg zafirlukasztot szedtek. Ezután 5 perccel és 48 órával az antigén-kihívás után bronchiális folyadékot gyűjtöttek. 5 perc elteltével nem volt statisztikailag szignifikáns különbség, a broncho-alveoláris mosófolyadékban lévő sejtek számában, a zafirlukaszt és a placebo között. 48 órára a zafirlukasztot kapott betegeknél csökkent a bazofil és limfocita szám és a hisztamin koncentráció. Az ilyen típusú vizsgálatok közvetlen bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a leukotriénellenes gyógyszerek orális adása csökkenti a tüdő antigén-kihívásra adott gyulladásos válaszának nagyságát.
Légúti hiperreaktivitás
Az allergének által kiváltott hiperreaktivitás fontos mechanizmus lehet a folyamatos tünetek és a betegség progressziójában. A hosszú távú gyógyszeres terápia fontos eleme lenne, ha a gyógyszerek képesek lennének megelőzni ezt a hatást. A zafirlukasztról megállapították, hogy csillapítja az antigén által kiváltott hiperreaktivitás növekedését, de a montelukaszttal végzett hasonló vizsgálatokról nem számoltak be. A pranlukaszt (Ausztráliában nem kapható) 5 napig tartó szájon át történő kezelése szintén csillapítja az allergén által kiváltott hiperreaktivitást, ami arra utal, hogy ez egy osztályhatás.
A beadás módja
A jelenleg rendelkezésre álló asztma terápiák többsége inhalációs. Ez hatékonyabban juttatja el a gyógyszereket a tüdő célpontjaihoz, és csökkenti a szisztémás aktivitás kockázatát. Az inhalációs beadási módnak vannak bizonyos problémái, különösen a be nem tartás vagy a rossz inhalációs technika miatt. A montelukasztot és a zafirlukasztot szájon át szedhető készítményekként fejlesztették ki, főként azért, mert a világ két legnagyobb asztmás piacán, az Egyesült Államokban és Japánban a betegek inkább az ilyen típusú gyógyszereket részesítik előnyben. Bár a tabletták kiküszöbölik a rossz inhalációs technika miatti változó adagolás problémáját, szisztémás biológiai hozzáférhetőségük növelheti a mellékhatások kockázatát.
Farmakokinetika
A zafirlukaszt jól felszívódik, átlagos orális biológiai hozzáférhetősége 80%. A csúcs plazmakoncentráció 2-3 óra alatt érhető el, a plazma felezési ideje pedig körülbelül 10 óra. A montelukaszt átlagos orális biológiai hasznosulása körülbelül 65%. A csúcs plazmakoncentráció 2-3 óra alatt érhető el, és a plazma felezési ideje 5-6 óra. Mindkét gyógyszer májban több termékké metabolizálódik, amelyekről feltételezhető, hogy inaktívak.
Alkalmazás krónikus asztmában
Nagyszabású klinikai vizsgálatokban vizsgálták a zafirlukasztot (napi kétszer 20 mg) olyan enyhe asztmás betegeknél, akik csak béta-agonista kezelést igényelnek. A placebóval összehasonlítva a betegek által jelentett végpontok, például a nappali asztma pontszámok, az éjszakai ébredések és a béta-agonisták használata javultak a zafirlukaszt hatására.
Egy másik nagy klinikai vizsgálatban napi 10 mg montelukasztot hasonlítottak össze placebóval olyan betegeknél, akik általában csak béta-agonistákat használtak enyhe asztmájuk kezelésére. Ebben a vizsgálatban javult a FEV1, az életminőség és a szülői globális értékelés. Ezekben a vizsgálatokban a montelukaszt csökkentette az eozinofilok számát a vérben és a köpetben.
Egy más gyógyszerekkel való összehasonlítás
Egy 13 hetes összehasonlító vizsgálatban a zafirlukaszt napi kétszer 20 mg és a nátrium-kromoglikát (napi 1600 mikrogramm) között mindkét gyógyszer csökkentette a tüneti pontszámokat és javította a tüdőfunkciót a placebóhoz képest. Az inhalációs kortikoszteroidokkal való közvetlen összehasonlítás azt mutatja, hogy mind a zafirlukaszt, mind a montelukaszt nem hatásosabb, mint a napi 400 mikrogramm beclometazon-dipropionát.
Egy 6 hetes kettős vak vizsgálatban enyhe vagy közepesen súlyos asztmás betegeket randomizáltak, hogy 200-250 mikrogramm beclometazon-dipropionátot vagy 20 mg vagy 80 mg zafirlukasztot kapjanak. Mindkét gyógyszert naponta kétszer vették be. A zafirlukaszt egyik adagja sem volt olyan hatékony, mint a beclometazon-dipropionát. A legleleplezőbb eredmény ebben a vizsgálatban az volt, hogy a betegek jelentős része nem reagált az inhalációs kortikoszteroidokra, és hasonló arányban nem reagáltak a zafirlukasztra. Mivel 3 párhuzamos kezelési csoport volt, nem volt keresztezés annak megállapítására, hogy a szteroidokra nem reagáló betegek reagálnak-e a leukotriénellenes gyógyszerekre. Az ilyen vizsgálatok fontosak lesznek annak meghatározásában, hogy az anti-leukotrién gyógyszerek hol foglalnak helyet az asztma kezelésében.
Aszpirinérzékeny asztma
Az asztmás betegek kis kisebbsége (2-5%) nem tolerálja az aszpirint. Ez hörgőgörcsöt, orr-szemészeti és gyomor-bélrendszeri reakciókat válthat ki. Ezeknek a betegeknek kórosan magas a leukotriéntermelése, amit a vizelet LTE4-ével mérnek. Az aszpirin-kihívás tovább növeli az LTE4-koncentrációt. Számos vizsgálat kimutatta, hogy a leukotriénellenes gyógyszerek csökkentik a hörgőszűkítő választ aszpirinérzékeny asztmás betegeknél.
Szteroidkímélő hatás
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 79, inhalációs beclometazonra (napi 1500 mikrogramm vagy több) szoruló asztmás betegnél a beclometazon-dipropionát inhalációs adagját megfelezték. A betegeket ezután randomizálták, hogy 6 héten keresztül pranlukasztot (Ausztráliában nem kapható) vagy placebót kapjanak.1 A placebocsoportban csökkent a FEV1 és a reggeli és esti csúcsáramlás. Ezzel szemben a pranlukasztot szedő betegeknél ezek a mérőszámok a kiindulási értékek (a randomizálás előtt mért értékek) felett maradtak. Ennek a leukotriénreceptor-antagonistának az alkalmazása lehetővé tette az inhalációs kortikoszteroidok csökkentését.
Egy másik vizsgálatban 400-750 mikrogramm beclometazon-dipropionáttal kezelt, stabil asztmás betegeket randomizáltak napi kétszer 20 mg zafirlukaszt vagy placebo kezelésre. Mind a placebóval, mind a kezelt csoport képes volt csökkenteni az inhalációs kortikoszteroidok adagját anélkül, hogy az asztma kontrollja romlott volna. A csoportok között nem volt statisztikai különbség a nappali tünetek, a béta2-agonista napi használata vagy a reggeli csúcsáramlás tekintetében a vizsgálat végén.
Mellékhatások
A montelukasztot a klinikai vizsgálatokban általában jól tolerálták. A klinikai vizsgálatokban a placebónál gyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozik a hasi fájdalom és a fejfájás. A zafirlukaszt gyógyszerkölcsönhatásokat okozhat, mivel gátolja a citokróm P450-et, pl. a warfarin adagját esetleg csökkenteni kell. Mind az eritromicin, mind a teofillin kb. 30-40%-kal csökkenti a zafirlukaszt plazmakoncentrációját.
8 zafirlukaszttal kezelt betegnél fordult elő a Churg Strauss-szindróma nevű ritka rendellenesség.2 Ezt vér eozinofília és különböző szervek, köztük a bőr és a tüdő eozinofil infiltrációja jellemzi. A jelenség pontos mechanizmusa nem világos, de felvetették, hogy a betegeknél elsődleges eozinofil betegség állt fenn, amelyet a kortikoszteroidok abbahagyása (vagy egy esetben csökkentése) leplezett le, amikor a betegek megkezdték a zafirlukaszt-kezelést. Éberségre van szükség annak megállapítására, hogy ez a szindróma előfordul-e más leukotriénellenes gyógyszerek esetén.
Hová illeszkednek a leukotriénellenes gyógyszerek?
A leukotriénellenes gyógyszerek klinikai hatékonyságát bizonyító vizsgálatok többsége enyhe asztmás, csak béta2-agonistákat igénylő betegeket vizsgált. Ezeknél a betegeknél a gyógyszerek nem hatékonyabbak, mint a 400 mikrogrammos beclometazon-dipropionát.3 A leukotriénellenes gyógyszereknek olyan betegeknél lehet szerepük, akiknek az asztmája szerény dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal is kontrollálható lenne, ha nem képesek elviselni a helyi mellékhatásokat. A szájon át szedhető gyógyszerek hasznosak lehetnek olyan betegeknél is, akik rosszul alkalmazkodnak az inhalációs eszközökhöz, vagy nehezen használják az inhalációs készüléket. A szájon át szedhető gyógyszerek gyermekeknél is hasznosak lehetnek, bár Ausztráliában jelenleg sem a montelukaszt, sem a zafirlukaszt nem engedélyezett 6 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásra. A jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy a leukotrién-ellenes gyógyszerek valószínűleg hatásosak lehetnek néhány olyan egyénnél, akiknek asztmája sokkal inkább függ a leukotrién-termelődéstől, mint másoké, pl. aszpirinérzékeny asztma.
Még korai lenne azt állítani, hogy a leukotrién-ellenes gyógyszerek valóban “szteroidkímélőek”. Ha a kifejezetten ezzel a kérdéssel foglalkozó klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy ez a helyzet, akkor ezeket a gyógyszereket a hosszú hatású béta-agonistákhoz hasonlóan lehetne alkalmazni az inhalációs kortikoszteroidok dózisának korlátozására.
Ausztráliában hagyománya van az asztma kezelésére szolgáló inhalációs gyógyszerek felírásának. A szájon át ható leukotriénellenes gyógyszerek megjelenésével most már van egy alternatív megközelítésünk a rendszeres terápia felírására. E gyógyszerek felírásakor tekintettel kell lennünk a gyógyszerkölcsönhatások lehetőségére, mivel a zafirlukaszt potenciálisan befolyásolhatja (vagy befolyásolhatja) számos más gyógyszer májmetabolizmusát.
Főbb pontok
A leukotriénreceptor-antagonisták:
- nem hatékonyabbak, mint a napi 400 mikrogramm beclometazon
- kevésbé hatékonyak, mint a béta-agonisták a testmozgás okozta asztma megelőzésében
- valószínűleg hasznosak aszpirinérzékeny asztmában
- megfelelőek olyan betegek számára, akik nem képesek inhalációs szteroidokat szedni
.