Samenvatting
Twee leukotrieen receptor antagonisten, montelukast en zafirlukast, zijn goedgekeurd voor gebruik in Australië. Deze geneesmiddelen bieden een zekere mate van bescherming tegen antigeenuitlokking en door inspanning veroorzaakte bronchospasmen. Zij zijn bijzonder doeltreffend voor astmapatiënten die gevoelig zijn voor aspirine. Hoewel regelmatig gebruik astma onder controle kan houden, zijn zij niet doeltreffender dan 400 microgram beclometasondipropionaat per dag. Montelukast en zafirlukast zijn orale preparaten. Zij kunnen nuttig zijn voor patiënten die de voorkeur geven aan tabletten of die ingeademde beclometason niet kunnen verdragen wegens plaatselijke bijwerkingen.
Inleiding
De ontdekking van een traag reagerende stof (SRS) werd gedaan in het Walter en Eliza Hall Instituut in Melbourne in 1938. Het heeft 60 jaar van onderzoek, geneesmiddelenontwikkeling en klinische proeven gekost om klinisch bruikbare anti-leukotriënen geneesmiddelen te identificeren. Twee van deze geneesmiddelen (montelukast en zafirlukast) zijn onlangs goedgekeurd voor gebruik in Australië.
Typen anti-leukotriënengeneesmiddelen
Vier klassen van geneesmiddelen die de leukotriënesynthese of -activiteit verstoren zijn ontwikkeld. Tot op heden zijn er geen significante klinische verschillen waargenomen tussen geneesmiddelen van deze klassen, zodat de term anti-leukotriënengeneesmiddel is bedacht voor deze verbindingen.
De 5-lipoxygenaseremmers blokkeren de activiteit van 5-lipoxygenase. De remmers van 5-lipoxygenase-activerend eiwit (FLAP) verdringen arachidonzuur van zijn bindingsplaats op het FLAP-molecuul en verhinderen dat dit substraat aan 5-lipoxygenase wordt aangeboden. Deze twee klassen geneesmiddelen blokkeren de synthese van zowel cysteïne leukotriënen (LTC4, LTD4, LTE4) als LTB4. De derde klasse van geneesmiddelen (waartoe de thans in Australië verkrijgbare geneesmiddelen behoren) zijn de cysteïne leukotrieen receptor antagonisten. De vierde klasse zijn de LTB4-receptorantagonisten.
Werkzaamheid bij acute uitdaging
LTD4-geïnduceerde bronchoconstrictie
In een studie met milde astmapatiënten was 12 uur na een orale dosis van zafirlukast 40 mg een 10-voudige verschuiving in de LTD4-dosis-responscurve te zien. Dat wil zeggen, hogere doses LTD4 waren nodig om bronchospasme te induceren omdat zafirlukast de bronchoconstrictorrespons op LTD4 blokkeerde. De patiënten die na 12 uur hogere plasmaconcentraties van het geneesmiddel hadden, hadden grotere verschuivingen in hun dosis-respons curven dan patiënten met lagere plasmaconcentraties. Een soortgelijke reactie werd waargenomen in studies met montelukast.
Uitdaging
Astma veroorzaakt door inspanning wordt gedeeltelijk geremd door anti-leukotrieen geneesmiddelen. Zafirlukast, 20 mg oraal ingenomen twee uur voor de inspanning, had een variabele werkzaamheid, variërend van volledige bescherming bij sommige personen tot weinig of geen bescherming bij anderen. De gemiddelde maximale procentuele daling van de FEV1 na inspanning was 36% voor placebo en 21,6% voor zafirlukast. Montelukast (10-50 mg) verbeterde de astma wanneer de inspanningstest werd uitgevoerd aan het eind van het eenmaal daags doseringsinterval, onmiddellijk voor de volgende dosis. Het beschermende effect van de anti-leukotrieen geneesmiddelen is minder dan dat van de geïnhaleerde beta-agonisten, die de door inspanning veroorzaakte astma bij de meerderheid van de patiënten opheffen.
Antigen challenge
Een uitdaging met geïnhaleerde antigenen veroorzaakt een vroege astmatische reactie, met een piek na 15 minuten met herstel in het volgende uur of zo. Bij ongeveer 50% van de patiënten wordt deze vroege astmatische reactie na 6-8 uur gevolgd door een late astmatische reactie. Deze late reactie gaat gepaard met zwelling van de luchtwegwand en infiltratie door ontstekingscellen, samen met een verhoogde luchtwegreactie op methacholine en histamine (d.w.z. verhoogde luchtwegreactiviteit).
Zafirlukast (40 mg), toegediend twee uur voor de antigeenuitdaging, vermindert de vroege reactie met 80% en de late reactie met 50%. Het vermindert gedeeltelijk de geassocieerde toename van de luchtwegreactiviteit 6 uur na de uitdaging. In een andere studie verminderde een eenmalige orale dosis van 40 mg zafirlukast de reactie op geïnhaleerd kattenallergeen in vergelijking met placebo.
Er was aanzienlijke variabiliteit tussen patiënten in deze studies. Deze variabiliteit in effectiviteit is waarschijnlijk niet te wijten aan farmacokinetische verschillen. Het is goed mogelijk dat er heterogeniteit bestaat in het relatieve belang van leukotriënen in de pathogenese van astma bij verschillende mensen.
In sommige studies werd gebruik gemaakt van een bronchoscoop om een allergeen challenge toe te dienen aan een longsegment. De patiënten namen zafirlukast 20 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen voor de uitdaging. Bronchiale vloeistof werd vervolgens 5 minuten en 48 uur na de antigeenuitdaging afgenomen. Na 5 minuten waren er geen statistisch significante verschillen in celtellingen in de broncho-alveolaire lavagevloeistof, tussen zafirlukast en placebo. Na 48 uur waren de basofielen- en lymfocytenaantallen en de histamineconcentraties verlaagd bij de patiënten die zafirlukast kregen toegediend. Studies van dit type leveren direct bewijs dat de orale toediening van anti-leukotriënen geneesmiddelen de omvang van de ontstekingsreactie van de long op een antigeen-uitdaging vermindert.
Extra reactiviteit van de luchtwegen
Allergeen-geïnduceerde hyperreactiviteit kan een belangrijk mechanisme zijn in de voortdurende symptomen en progressie van de ziekte. Het vermogen van geneesmiddelen om dit effect te voorkomen zou een belangrijk onderdeel zijn van de behandeling met geneesmiddelen op lange termijn. Zafirlukast bleek de antigeen-geïnduceerde toename van hyperreactiviteit te verminderen, maar soortgelijke studies met montelukast zijn niet gerapporteerd. Orale behandeling met pranlukast (niet verkrijgbaar in Australië) gedurende 5 dagen vermindert ook de allergeen-geïnduceerde hyperreactiviteit, wat suggereert dat dit een klasse-effect is.
Toedieningswegen
De meeste van de momenteel beschikbare astmatherapieën worden geïnhaleerd. Hierdoor worden de geneesmiddelen doeltreffender op de doelplaatsen in de longen afgeleverd en wordt het risico van systemische activiteit beperkt. De geïnhaleerde toedieningsweg kent wel enkele problemen, met name bij niet-naleving of slechte inhalatietechniek. Montelukast en zafirlukast zijn ontwikkeld als orale formuleringen, grotendeels vanwege de voorkeur van patiënten voor dit type medicatie op de twee grootste astmamarkten ter wereld, de V.S. en Japan. Hoewel tabletten het probleem van variabele dosering als gevolg van een slechte inhalatietechniek elimineren, kan hun systemische biologische beschikbaarheid het risico van bijwerkingen verhogen.
Farmacokinetiek
Zafirlukast wordt goed geabsorbeerd met een gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van 80%. De piekplasmaconcentraties worden na 2-3 uur bereikt en de plasmahalfwaardetijd is ongeveer 10 uur. Montelukast heeft een gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 65%. De piekplasmaconcentraties worden na 2-3 uur bereikt en de plasmahalfwaardetijd bedraagt 5-6 uur. Beide geneesmiddelen ondergaan metabolisme in de lever tot verschillende producten die geacht worden inactief te zijn.
Gebruik bij chronisch astma
In grootschalige klinische studies is zafirlukast (20 mg tweemaal daags) onderzocht bij patiënten met mild astma die alleen met bèta-agonisten moeten worden behandeld. In vergelijking met placebo zijn door de patiënt gerapporteerde eindpunten, zoals astmascores overdag, nachtelijk ontwaken en gebruik van bèta-agonisten, verbeterd met zafirlukast.
In een andere grote klinische studie werd montelukast 10 mg per dag vergeleken met placebo bij patiënten die gewoonlijk alleen bèta-agonisten gebruikten voor hun milde astma. In deze studie was er een toename in FEV1, kwaliteit van leven en ouderlijke globale evaluatie. In deze onderzoeken verlaagde montelukast het aantal eosinofielen in bloed en in sputum.
Vergelijking met andere geneesmiddelen
In een 13 weken durend vergelijkend onderzoek tussen zafirlukast 20 mg tweemaal daags en natriumcromoglycaat (1600 microgram per dag), verminderden beide geneesmiddelen de symptoomscores en verbeterden ze de longfunctie in vergelijking met placebo. Directe vergelijking met inhalatiecorticosteroïden laat zien dat zowel zafirlukast als montelukast niet krachtiger zijn dan beclometasondipropionaat 400 microgram per dag.
In een 6 weken durende dubbelblinde studie werden patiënten met milde tot matige astma gerandomiseerd om beclometasondipropionaat 200-250 microgram of zafirlukast 20 mg of 80 mg in te nemen. Elk geneesmiddel werd tweemaal daags ingenomen. Geen van beide doses zafirlukast was even effectief als beclometasondipropionaat. De meest onthullende bevinding in deze studie was het feit dat een aanzienlijk deel van de patiënten niet reageerde op inhalatiecorticosteroïden en een vergelijkbaar deel niet reageerde op zafirlukast. Aangezien er 3 parallelle behandelingsgroepen waren, was er geen cross-over om te bepalen of de patiënten die niet op steroïden reageerden, misschien wel reageerden op de anti-leukotriënenmedicijnen. Dergelijke studies zullen belangrijk zijn om te bepalen waar de anti-leukotrieen geneesmiddelen passen in de behandeling van astma.
Aspirine-gevoelige astma
Een kleine minderheid van astmapatiënten (2-5%) kan geen aspirine verdragen. Het kan bronchospasmen, naso-oculaire en gastro-intestinale reacties induceren. Deze patiënten hebben een abnormaal hoge leukotriënenproductie, zoals gemeten door LTE4 in de urine. Een aspirine challenge verhoogt de LTE4-concentratie nog meer. Verschillende studies hebben aangetoond dat de anti-leukotrieen geneesmiddelen de bronchoconstrictor respons verminderen bij patiënten met aspirine-gevoelig astma.
Steroïd sparend effect
In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 79 patiënten met astma die inhalatie beclometason (1500 microgram per dag of meer) nodig hadden, werd de inhalatiedosis beclometason dipropionaat gehalveerd. De patiënten werden vervolgens gerandomiseerd naar inname van pranlukast (niet verkrijgbaar in Australië) of placebo gedurende 6 weken.1 In de placebogroep was er een afname van de FEV1 en van de ochtend- en avondpiekstroom. Bij de placebogroep daalde de FEV1 en de ochtend- en avondpiekstroom. Bij de patiënten die pranlukast innamen, bleven deze waarden echter boven de uitgangswaarden (de waarden die vóór de randomisatie werden geregistreerd). Het gebruik van deze leukotriënenreceptorantagonist had een vermindering van de inhalatiecorticosteroïden mogelijk gemaakt.
In een andere studie werden patiënten met stabiele astma, die werden behandeld met 400-750 microgram beclometasondipropionaat, gerandomiseerd voor behandeling met zafirlukast 20 mg tweemaal daags of placebo. Zowel de placebo- als de behandelde groep waren in staat hun dosis inhalatiecorticosteroïden te verlagen zonder verlies van controle over de astma. Er was geen statistisch verschil tussen de groepen met betrekking tot symptomen overdag, dagelijks gebruik van bèta2-agonisten of ochtendpiekstromen aan het einde van de studie.
Bijwerkingen
Montelukast is over het algemeen goed verdragen in klinische studies. De bijwerkingen die in deze klinische onderzoeken vaker zijn gemeld dan bij placebo zijn buikpijn en hoofdpijn. Zafirlukast kan geneesmiddelinteracties veroorzaken omdat het cytochroom P450 remt; zo kan het bijvoorbeeld nodig zijn doses warfarine te verlagen. Zowel erytromycine als theofylline verlagen de plasmaconcentraties van zafirlukast met ongeveer 30-40%.
Een zeldzame aandoening genaamd het Churg Strauss syndroom is opgetreden bij 8 patiënten die behandeld werden met zafirlukast.2 Het wordt gekenmerkt door eosinofilie van het bloed en eosinofiele infiltratie van verschillende organen, waaronder huid en longen. Het precieze mechanisme voor dit verschijnsel is onduidelijk, maar er is geopperd dat de patiënten een primaire eosinofiele aandoening hadden die werd ontmaskerd door het staken (of verminderen in één geval) van corticosteroïden toen de patiënten de behandeling met zafirlukast begonnen. Waakzaamheid is geboden om te bepalen of dit syndroom zich voordoet bij andere anti-leukotrieen geneesmiddelen.
Waar passen anti-leukotrieen geneesmiddelen in?
De meerderheid van de trials die de klinische werkzaamheid van anti-leukotrieen geneesmiddelen aantonen, hebben patiënten met milde astma bestudeerd, die alleen bèta2 agonisten nodig hebben. Bij deze patiënten zijn de geneesmiddelen niet doeltreffender dan 400 microgram beclometasondipropionaat.3 De anti-leukotrieen geneesmiddelen kunnen een rol spelen bij patiënten wier astma zou kunnen worden beheerst met bescheiden doses inhalatiecorticosteroïden, indien zij de plaatselijke bijwerkingen niet kunnen verdragen. De orale geneesmiddelen kunnen ook nuttig zijn bij patiënten die de inhalatorapparaten slecht verdragen of die moeite hebben met het gebruik van een inhalator. Orale geneesmiddelen kunnen ook nuttig zijn bij kinderen, hoewel noch montelukast noch zafirlukast momenteel in Australië is goedgekeurd voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 jaar. De huidige gegevens wijzen erop dat de anti-leukotrieen geneesmiddelen waarschijnlijk doeltreffend zijn bij sommige personen bij wie de astma veel meer afhankelijk is van de aanmaak van leukotrieen dan bij anderen, b.v. aspirine-gevoelige astma.
Het is voorbarig om te stellen dat de anti-leukotrieen geneesmiddelen werkelijk `steroïden sparend’ zijn. Als klinische studies die zich specifiek op deze vraag richten, aantonen dat dit het geval is, dan zouden deze geneesmiddelen kunnen worden gebruikt op een vergelijkbare manier als langwerkende beta-agonisten om de dosis van inhalatiecorticosteroïden te beperken.
In Australië hebben we een traditie van het voorschrijven van inhalatiemedicijnen voor de behandeling van astma. Met de komst van de oraal werkzame anti-leukotrieen geneesmiddelen hebben we nu een alternatieve benadering voor het voorschrijven van reguliere therapie. Bij het voorschrijven van deze geneesmiddelen moeten we bedacht zijn op de mogelijkheid van interacties tussen geneesmiddelen, omdat zafirlukast het levermetabolisme van verschillende andere geneesmiddelen kan beïnvloeden (of erdoor kan worden beïnvloed).
Kernpunten
Leukotriënenreceptorantagonisten zijn:
- niet effectiever dan beclomethason 400 microgram per dag
- minder effectief dan bèta-agonisten bij het voorkomen van inspanningsgeïnduceerde astma
- waarschijnlijk nuttig bij aspirinegevoelige astma
- geschikt voor patiënten die geen inhalatiesteroïden kunnen innemen