Résumé
Deux antagonistes des récepteurs des leucotriènes, le montelukast et le zafirlukast, ont été approuvés pour une utilisation en Australie. Ces médicaments offrent un certain degré de protection contre la provocation antigénique et le bronchospasme induit par l’exercice. Ils sont particulièrement efficaces pour les patients asthmatiques qui sont sensibles à l’aspirine. Bien qu’une utilisation régulière permette de contrôler l’asthme, ils ne sont pas plus efficaces que 400 microgrammes/jour de dipropionate de béclométhasone. Le montélukast et le zafirlukast sont des préparations orales. Ils peuvent être utiles pour les patients qui préfèrent les comprimés ou ne peuvent pas tolérer la béclométhasone inhalée en raison d’effets indésirables locaux.
Introduction
La découverte d’une substance à réaction lente (SRS) a été faite à l’Institut Walter et Eliza Hall de Melbourne en 1938. Il a fallu 60 ans de recherches, de développement de médicaments et d’essais cliniques pour identifier des médicaments anti-leucotriènes cliniquement utiles. Deux de ces médicaments (montelukast et zafirlukast) ont récemment été approuvés pour une utilisation en Australie.
Types de médicaments anti-leucotriènes
Quatre classes de médicaments qui interfèrent avec la synthèse ou l’activité des leucotriènes ont été développées. A ce jour, aucune différence clinique significative n’a été observée entre les médicaments de ces classes, de sorte que le terme de médicament anti-leucotriène a été inventé pour ces composés.
Les inhibiteurs de la 5-lipoxygénase bloquent l’activité de la 5-lipoxygénase. Les inhibiteurs de la protéine activatrice de la 5-lipoxygénase (FLAP) déplacent l’acide arachidonique de son site de liaison sur la molécule FLAP et empêchent ce substrat d’être présenté à la 5-lipoxygénase. Ces deux classes de médicaments bloquent la synthèse des leucotriènes cystéinylés (LTC4, LTD4, LTE4) et du LTB4. La troisième classe de médicaments (à laquelle appartiennent les médicaments actuellement disponibles en Australie) est celle des antagonistes des récepteurs des cystéinyl-leucotriènes. La quatrième classe est celle des antagonistes des récepteurs LTB4.
Efficacité dans le défi aigu
Bronchoconstriction induite par le LTD4
Dans une étude sur des asthmatiques légers, un déplacement de 10 fois de la courbe dose-réponse du LTD4 était évident 12 heures après une dose orale de zafirlukast 40 mg. En d’autres termes, des doses plus élevées de LTD4 étaient nécessaires pour induire un bronchospasme car le zafirlukast bloquait la réponse bronchoconstrictrice au LTD4. Les patients qui présentaient des concentrations plasmatiques plus élevées du médicament à 12 heures avaient des courbes dose-réponse plus décalées que les patients présentant des concentrations plasmatiques plus faibles. Une réponse similaire a été observée dans les études sur le montelukast.
Défi à l’effort
L’asthme induit par l’exercice est partiellement inhibé par les médicaments anti-leucotriènes. Le zafirlukast, 20 mg pris par voie orale deux heures avant l’exercice, a eu une efficacité variable, allant d’une protection complète chez certains individus à une protection faible ou nulle chez d’autres. Les chutes maximales moyennes en pourcentage du VEMS après l’exercice étaient de 36 % pour le placebo et de 21,6 % pour le zafirlukast. Le montélukast (10-50 mg) a amélioré l’asthme lorsque le test d’effort était effectué à la fin de l’intervalle d’administration d’une dose quotidienne, immédiatement avant la dose suivante. L’effet protecteur des médicaments anti-leucotriènes est moindre que celui des bêta-agonistes inhalés, qui abolissent l’asthme induit par l’exercice chez la majorité des patients.
Défi d’antigènes
Un défi d’antigènes inhalés provoque une réponse asthmatique précoce, avec un pic à 15 minutes et une récupération au cours de l’heure suivante environ. Chez environ 50 % des patients, cette réaction asthmatique précoce est suivie après 6 à 8 heures d’une réaction asthmatique tardive. Cette réaction tardive s’accompagne d’un gonflement de la paroi des voies aériennes et d’une infiltration par des cellules inflammatoires, ainsi que d’une augmentation de la réponse des voies aériennes à la méthacholine et à l’histamine (c’est-à-dire une augmentation de la réactivité des voies aériennes).
Le zafirlukast (40 mg) administré deux heures avant la provocation antigénique atténue la réponse précoce de 80% et la réponse tardive de 50%. Il réduit partiellement l’augmentation associée de la réactivité des voies respiratoires 6 heures après la provocation. Dans une autre étude, une dose orale unique de 40 mg de zafirlukast a réduit la réponse à l’allergène de chat inhalé par rapport au placebo.
Il y avait une variabilité considérable entre les patients dans ces études. Cette variabilité de l’efficacité n’est probablement pas due à des différences pharmacocinétiques. Il pourrait bien y avoir une hétérogénéité dans l’importance relative des leucotriènes dans la pathogenèse de l’asthme chez différentes personnes.
Certaines études ont utilisé un bronchoscope pour délivrer une provocation allergénique à un segment pulmonaire. Les patients ont pris du zafirlukast 20 mg deux fois par jour pendant 5 jours avant le défi. Le fluide bronchique a ensuite été prélevé 5 minutes et 48 heures après la provocation antigénique. Après 5 minutes, il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre le zafirlukast et le placebo en ce qui concerne le nombre de cellules dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire. Après 48 heures, le nombre de basophiles et de lymphocytes ainsi que les concentrations d’histamine étaient réduits chez les patients ayant reçu du zafirlukast. Des études de ce type fournissent des preuves directes que l’administration orale de médicaments anti-leucotriènes réduit l’ampleur de la réponse inflammatoire du poumon à un défi antigénique.
Hyperréactivité des voies respiratoires
L’hyperréactivité induite par les allergènes peut être un mécanisme important dans les symptômes continus et la progression de la maladie. La capacité des médicaments à prévenir cet effet serait un élément important de la pharmacothérapie à long terme. On a constaté que le zafirlukast atténue l’augmentation de l’hyperréactivité induite par les antigènes, mais des études similaires avec le montelukast n’ont pas été rapportées. Un traitement oral par pranlukast (non disponible en Australie) pendant 5 jours atténue également l’hyperréactivité induite par les allergènes, ce qui suggère qu’il s’agit d’un effet de classe.
Modes d’administration
La plupart des traitements de l’asthme actuellement disponibles sont inhalés. Cela permet de délivrer plus efficacement les médicaments aux sites cibles dans les poumons et de réduire le risque d’activité systémique. La voie d’administration inhalée présente cependant quelques problèmes, notamment en cas de non-observance ou de mauvaise technique d’inhalation. Le montélukast et le zafirlukast ont été développés sous forme de formulations orales, en grande partie en raison de la préférence des patients pour ce type de médicaments sur les deux plus grands marchés mondiaux de l’asthme, les États-Unis et le Japon. Si les comprimés éliminent le problème de l’administration de doses variables dues à une mauvaise technique d’inhalation, leur biodisponibilité systémique peut augmenter le risque d’effets indésirables.
Pharmacocinétique
Le zafirlukast est bien absorbé avec une biodisponibilité orale moyenne de 80%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 à 3 heures et la demi-vie plasmatique est d’environ 10 heures. Le montélukast a une biodisponibilité orale moyenne d’environ 65%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 à 3 heures et la demi-vie plasmatique est de 5 à 6 heures. Les deux médicaments subissent un métabolisme hépatique en plusieurs produits qui sont considérés comme inactifs.
Utilisation dans l’asthme chronique
Des essais cliniques à grande échelle ont étudié le zafirlukast (20 mg deux fois par jour) chez des patients souffrant d’asthme léger nécessitant un traitement par bêta-agonistes uniquement. Par rapport au placebo, les critères d’évaluation rapportés par les patients, tels que les scores d’asthme diurne, les réveils nocturnes et l’utilisation de bêta-agonistes, se sont améliorés avec le zafirlukast.
Dans un autre essai clinique de grande envergure, le montelukast 10 mg par jour a été comparé au placebo chez des patients qui n’utilisaient habituellement que des bêta-agonistes pour leur asthme léger. Dans cette étude, on a observé une augmentation du VEMS, de la qualité de vie et de l’évaluation globale des parents. Dans ces essais, le montelukast a diminué le nombre d’éosinophiles dans le sang et dans les expectorations.
Comparaison avec d’autres médicaments
Dans un essai comparatif de 13 semaines entre le zafirlukast 20 mg deux fois par jour et le cromoglycate de sodium (1600 microgrammes par jour), les deux médicaments ont réduit les scores de symptômes et amélioré la fonction pulmonaire par rapport au placebo. La comparaison directe avec les corticostéroïdes inhalés montre que le zafirlukast et le montelukast ne sont pas plus puissants que le dipropionate de béclométhasone 400 microgrammes par jour.
Une étude en double aveugle de 6 semaines a randomisé des patients souffrant d’asthme léger à modéré pour prendre du dipropionate de béclométhasone 200-250 microgrammes ou du zafirlukast 20 mg ou 80 mg. Chaque médicament a été pris deux fois par jour. Aucune des deux doses de zafirlukast n’a été aussi efficace que le dipropionate de béclométhasone. Le résultat le plus révélateur de cette étude est le fait qu’il y avait une proportion importante de patients qui ne répondaient pas aux corticostéroïdes inhalés et une proportion similaire qui ne répondait pas au zafirlukast. Comme il y avait trois groupes de traitement parallèles, il n’y a pas eu de croisement pour déterminer si les patients qui ne répondaient pas aux corticoïdes pouvaient répondre aux médicaments anti-leucotriènes. De telles études seront importantes pour déterminer la place des médicaments anti-leucotriènes dans le traitement de l’asthme.
Asthme sensible à l’aspirine
Une petite minorité de patients asthmatiques (2-5%) ne peut pas tolérer l’aspirine. Celle-ci peut induire un bronchospasme, des réactions naso-oculaires et gastro-intestinales. Ces patients ont une production anormalement élevée de leucotriènes, mesurée par la LTE4 urinaire. Une provocation à l’aspirine augmente encore la concentration de LTE4. Plusieurs études ont montré que les médicaments anti-leucotriènes diminuent la réponse bronchoconstrictrice chez les patients présentant un asthme sensible à l’aspirine.
Effet d’épargne stéroïdienne
Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur 79 patients asthmatiques nécessitant de la béclométhasone inhalée (1500 microgrammes par jour ou plus), la dose inhalée de dipropionate de béclométhasone a été réduite de moitié. Les patients ont ensuite été randomisés pour prendre du pranlukast (non disponible en Australie) ou un placebo pendant 6 semaines.1 Dans le groupe placebo, on a observé une diminution du VEMS et des débits de pointe du matin et du soir. En revanche, ces mesures sont restées supérieures aux valeurs de base (celles enregistrées avant la randomisation) chez les patients prenant du pranlukast. L’utilisation de cet antagoniste des récepteurs des leucotriènes avait permis une réduction des corticostéroïdes inhalés.
Dans une autre étude, des patients souffrant d’asthme stable et traités par 400-750 microgrammes de dipropionate de béclométhasone ont été randomisés pour recevoir un traitement par zafirlukast 20 mg deux fois par jour ou un placebo. Les deux groupes, placebo et traité, ont pu réduire leur dose de corticostéroïdes inhalés sans perte de contrôle de l’asthme. Il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes en ce qui concerne les symptômes diurnes, l’utilisation quotidienne de bêta2 agonistes ou les débits de pointe matinaux à la fin de l’étude.
Effets indésirables
Le montélukast a été généralement bien toléré dans les essais cliniques. Les effets indésirables qui ont été rapportés plus fréquemment que le placebo dans ces essais cliniques sont les douleurs abdominales et les céphalées. Le zafirlukast peut entraîner des interactions médicamenteuses car il inhibe le cytochrome P450, par exemple, il peut être nécessaire de réduire les doses de warfarine. L’érythromycine et la théophylline réduisent les concentrations plasmatiques du zafirlukast d’environ 30 à 40 %.
Un trouble rare appelé syndrome de Churg Strauss est apparu chez 8 patients traités par le zafirlukast.2 Il se caractérise par une éosinophilie sanguine et une infiltration éosinophile de divers organes, notamment de la peau et des poumons. Le mécanisme précis de ce phénomène n’est pas clair, mais il a été proposé que les patients avaient un trouble éosinophilique primaire qui a été démasqué par l’arrêt (ou la réduction dans un cas) des corticostéroïdes lorsque les patients ont commencé le traitement avec le zafirlukast. Une vigilance est nécessaire pour déterminer si ce syndrome se produit avec d’autres médicaments anti-leucotriènes.
Quelle est la place des médicaments anti-leucotriènes ?
La majorité des essais montrant l’efficacité clinique des médicaments anti-leucotriènes ont étudié des patients présentant un asthme léger, ne nécessitant que des bêta2 agonistes. Chez ces patients, les médicaments ne sont pas plus efficaces que le dipropionate de béclométhasone à 400 microgrammes.3 Les médicaments anti-leucotriènes peuvent avoir un rôle chez les patients dont l’asthme serait contrôlé par des doses modestes de corticostéroïdes inhalés, s’ils ne peuvent pas tolérer les effets indésirables locaux. Les médicaments oraux peuvent également être utiles chez les patients qui se conforment mal aux dispositifs d’inhalation ou qui ont des difficultés à utiliser un inhalateur. Les médicaments oraux peuvent également être utiles chez les enfants, bien que ni le montelukast ni le zafirlukast ne soient actuellement approuvés en Australie pour une utilisation chez les enfants de moins de 6 ans. Les données actuelles suggèrent que les médicaments anti-leucotriènes sont susceptibles d’être efficaces chez certaines personnes dont l’asthme est beaucoup plus dépendant de la génération de leucotriènes que d’autres, par exemple l’asthme sensible à l’aspirine.
Il est prématuré d’affirmer que les médicaments anti-leucotriènes sont véritablement « économes en stéroïdes ». Si des essais cliniques portant spécifiquement sur cette question montrent que c’est le cas, alors ces médicaments pourraient être utilisés de la même manière que les bêta-agonistes à action prolongée pour plafonner la dose de corticostéroïdes inhalés.
En Australie, nous avons une tradition de prescription de médicaments inhalés pour le traitement de l’asthme. Avec l’arrivée des médicaments anti-leucotriènes efficaces par voie orale, nous avons maintenant une approche alternative à la prescription d’un traitement régulier. Lorsque nous prescrivons ces médicaments, nous devons être attentifs à la possibilité d’interactions médicamenteuses car le zafirlukast a le potentiel d’affecter (ou d’être affecté par) le métabolisme hépatique de plusieurs autres médicaments.
Points clés
Les antagonistes des récepteurs des leucotriènes sont :
- pas plus efficaces que la béclométhasone 400 microgrammes par jour
- moins efficaces que les bêta-agonistes pour prévenir l’asthme induit par l’exercice
- probablement utiles dans l’asthme sensible à l’aspirine
- convient aux patients qui ne peuvent pas prendre de corticoïdes inhalés
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