Úvod
Izulinomy jsou vzácné funkční neuroendokrinní nádory (NET) slinivky břišní. Úkoly spojené s diagnostikou, lokalizací a chirurgickou léčbou inzulinomů zaznamenaly v posledních několika desetiletích změny. Kromě popisu dřívějších standardů péče o inzulinom bude v tomto přehledu podrobněji popsána současná osvědčená praxe a nedávné pokroky dosažené v diagnostice a léčbě.
Naše současné chápání inzulinomů začalo objevem buněk ostrůvků slinivky břišní Paulem Langerhansem v roce 1869.1-3 V roce 1922 vedla extrakce inzulinu neboli „isletinu“ ze psí slinivky Bantingem a Bestem k několika studiím, které zkoumaly fyziologický význam tohoto hormonu.2 Následující rok, v roce 1923, Harris představil klinickou možnost spontánního „hyperinzulinismu“ u pacientů s hladinou cukru v krvi pod 70 mg na 100 cm3 , jejichž příznaky se zlepšily podáváním potravy.2 V roce 1927 Wilder a jeho kolegové prokázali souvislost mezi hyperinzulinismem a funkčním nádorem ostrůvkových buněk. U pacienta s hyperinzulinizmem provedli chirurgickou exploraci jen proto, aby objevili neresekovatelný karcinom ostrůvkových buněk s jaterními metastázami.2 O dva roky později se Roscoe Grahamovi podařilo resekovat nádor ostrůvkových buněk, čímž dokumentoval první chirurgické vyléčení hyperinzulinizmu.2 V roce 1935 Whipple a Frantz publikovali rukopis shrnující historické pokroky, které definovaly inzulinomy, spolu s vlastními pozorováními. Tento článek představoval první publikovaný popis diagnostické „Whippleovy triády“: (1) příznaky hypoglykémie vyvolané hladověním; (2) hladina cirkulující glukózy nižší než 50 mg/dl v době, kdy se příznaky projevily; a (3) zmírnění příznaků podáním glukózy.2
Demografické údaje
Výskyt inzulinomu je čtyři případy na milion osob ročně a inzulinomy se často vyskytují jako solitární nádor pankreatu.1 Většina inzulinomů je malá, měří méně než 2 cm.4,5 I přes svůj vzácný výskyt je inzulinom nejčastějším funkčním neuroendokrinním nádorem.6 Ačkoli je velká většina inzulinomů sporadická, až 10 % může být spojeno s hereditární mnohočetnou endokrinní neoplazií typu I (MEN-1).7 MEN-1 je autozomálně dominantní syndrom postihující především příštítná tělíska, přední část hypofýzy, endokrinní pankreas a duodenum, a to v důsledku inaktivace genu MEN1 na chromozomu 11q13.7
Insulinomy u pacientů s MEN-1 mají další problémy, se kterými se u sporadických případů nesetkáváme.8 Inzulinomy asociované s MEN-1 se obvykle vyskytují v celém pankreatu, jsou téměř vždy multifokální a vyvíjejí se dříve než sporadické endokrinní nádory pankreatu.7 Genetické testování genu MEN1 by mělo být nabídnuto pacientům s inzulinomem, u nichž se zvažuje diagnóza MEN-1. Genetické testování genu MEN1 by mělo být provedeno u všech pacientů s inzulinomem. U pacientů se syndromem MEN-1 je také častější recidiva inzulinomu, a to 21 % po 10 letech ve srovnání s 5 % po 10 letech u pacientů bez tohoto syndromu.1,8,9 Inzulinomy spojené se syndromem MEN-1 někdy přetrvávají navzdory jednoduché enukleaci a lokálním resekcím. Chirurgická léčba inzulinomů spojených se syndromem MEN-1 by se měla řídit dvěma zásadami: úplné odstranění hrubého onemocnění a bezpečná profylaktická resekce pankreatu.8 Proto je nezbytné řešit tyto multifokální léze provedením distální pankreatektomie až k portální žíle spolu s enukleací nádorů v hlavě pankreatu pomocí intraoperačního ultrazvuku (IOUS)6,8. Takový postup zajišťuje profylaktickou resekci, která minimalizuje recidivy, a také zabraňuje endokrinní a exokrinní pankreatické insuficienci.3
Klinický obraz a diagnostika
Přesná diagnostika inzulinomu vyžaduje pečlivé klinické pozorování a laboratorní vyšetření. U pacientů s tímto nádorem jsou popisovány rozmanité příznaky. Bohužel pouze 53 % pacientů je diagnostikováno do 5 let od výskytu prvního příznaku.10 Spontánní hypoglykémie způsobená inzulinomem může způsobit neuroglykopenické příznaky. Inzulinomy se obvykle projevují neurologickými příznaky zmatenosti, závratí a změnami chování.10-12 V závažných případech se u pacientů mohou objevit křeče a kóma.10-12 Hladina glukózy pod 55 mg/dl vyvolává vzestup hladiny katecholaminů, které následně způsobují palpitace, třes, diaforézu a tachykardii.3,11 Všechny tyto příznaky se zmírní nebo se jim zabrání, pokud pacient konzumuje potraviny bohaté na glukózu, jak popisují Whipple a Frantz (tabulka 1).2
  |
Tabulka 1 Příznaky inzulinomu a jejich četnost |
Pro pochopení významu biochemických testů používaných k detekci inzulinomů je důležité porozumět mechanismu sekrece inzulinu. Proinzulin vylučovaný z β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu se štěpí na inzulin a C-peptid.1,3,13 Hladiny proinzulinu i C-peptidu v krvi jsou u pacienta s inzulinomem během příhod hypoglykémie nepřiměřeně zvýšené. V důsledku toho je u těchto pacientů i přes nízkou hladinu glukózy v krvi nadměrně vysoká také sérová hladina inzulinu.1,3,13 Předepsaný inzulin nemá C-peptid, a proto se při hypoglykémii způsobené exogenním podáním inzulinu projeví potlačená hladina C-peptidu.1,3,13
Po potvrzení vysokého klinického podezření na inzulinom se k potvrzení diagnózy provádějí biochemické testy založené na prodlouženém hladovění pod dohledem. Zlatým standardem pro diagnostiku tohoto nádoru je již více než 80 let 72hodinový monitorovaný půst.3,9,14 Protokol zahrnuje měření hladin plazmatické glukózy, inzulinu, peptidu C a proinzulinu ve stejném vzorku a opakování měření každých 6 hodin, dokud není hladina plazmatické glukózy ≤60 mg/dl. V tomto okamžiku se interval zkrátí na každé 1-2 hodiny a hladovka se ukončí buď tehdy, když je hladina plazmatické glukózy ≤45 mg/dl, nebo když má pacient známky a příznaky hypoglykémie.1 Absence známek a příznaků typických pro hypoglykémii během 72hodinové hladovky vylučuje diagnózu hypoglykemické poruchy.1 Kromě nízké hladiny glukózy v plazmě k interpretaci pozitivního 72hodinového lačnění svádějí následující parametry: zvýšená hladina inzulinu (≥6 μU/ml), peptidu C (≥0,2 nmol/l) a proinzulinu (≥5 pmol/l) a nepřítomnost sulfonylurey v plazmě.1
Přes dlouholeté a spolehlivé používání 72hodinového monitorovaného půstu nedávné práce Národního institutu zdraví silně podporují používání 48hodinového půstu a měření plazmatického inzulinu a proinzulinu bez prodlouženého půstu nebo jiné stimulace či suprese. Navíc protokol 72hodinového testu se může v jednotlivých centrech lišit, zatímco 48hodinový test je snadno reprodukovatelný a nákladově efektivní.9 48hodinový test se provádí měřením hladin inzulinu, peptidu C a proinzulinu v krvi odebíraných každých 4-6 hodin. Měří se také sulfonylurea, která může způsobit hypoglykémii a u pacientů s inzulinomem se nevyskytuje.1 V testu se pokračuje podobně jako při 72hodinovém lačnění, dokud se u pacienta neobjeví hypoglykémie, definovaná jako plazmatická glykémie pod 40 mg/dl, a neuroglykopenické příznaky, jak již bylo zmíněno.9 U pacientů s hypoglykémií s nepřiměřenou hladinou inzulinu a C peptidu a negativním screeningem sulfonylurey se pak pokračuje v lokalizačních studiích.9 V jedné studii bylo u 95 % inzulinomů ukončeno hladovění po 48 hodinách a jen u velmi málo z nich bylo nutné hladovět celých 72 hodin, kdy nebyly zachyceny jemné příznaky neuroglykopenie.9 Je proto nezbytné si uvědomit, že velmi zřídka může být k vyvolání zjevné hypoglykémie nutný 72hodinový test.
Předoperační lokalizace
Po potvrzení biochemické diagnózy inzulinomu je dalším krokem předoperační lokalizace. Nejefektivnější metoda lokalizace inzulinomů je stále předmětem sporů, neboť se prosazují jak předoperační, tak intraoperační přístupy. Většina chirurgů oceňuje předoperační zobrazovací metody, které hodnotí známky metastatického onemocnění. Chirurg tak může s pacientem prodiskutovat rozsah a typ plánované operace.13 Předoperační lokalizace inzulinomů může být neinvazivní nebo invazivní (obrázek 1).15 Mezi neinvazivní zobrazovací metody patří ultrasonografie břicha, bolusová spirální počítačová tomografie (CT), magnetická rezonance (MRI) a scintigrafie somatostatinových receptorů. Invazivními vyšetřeními jsou selektivní angiografie, transhepatální odběr vzorků z portální žíly, endoskopická ultrasonografie (EUS) a selektivní arteriální kalciová stimulace (SACS).15,16 Ačkoli předoperační lokalizace zvyšuje intraoperační úspěšnost, někteří tvrdí, že předoperační lokalizace není nutná.16 Naznačují, že kombinací chirurgické explorace a IOUS lze identifikovat více než 90 % inzulinomů.16
 |
Obrázek 1 Rozložení míry citlivosti předoperačních neinvazivních a invazivních metod při lokalizaci inzulinomu, ve všech publikovaných případech (n=6 222). |
V nedávném systematickém přehledu všech technik lokalizace inzulinomu z roku 2014, včetně předoperačních neinvazivních a invazivních metod u 6 222 publikovaných případů inzulinomu, byla hodnocena úspěšnost neinvazivních a invazivních technik.15 Při použití ultrasonografie v 34,4 % případů byly inzulinomy správně lokalizovány pouze v jedné třetině případů. V 95 % studií měla ultrasonografie průměrnou citlivost nižší než 70 %. Nejvyšší citlivost při identifikaci malých pankreatických inzulinomů měla magnetická rezonance, průměrná citlivost však zůstala přibližně 45 %. MRI byla také použita pouze v 9,5 % případů a chyběla dobrá compliance pacientů. Scintigrafie SSTR byla provedena v méně než 1 % případů a lokalizovala inzulinomy pouze ve 24,6 % případů. CT vykazovalo v různých studiích citlivost od 2 % do 95,3 % a správně identifikovalo inzulinomy pouze ve 44 % případů. Průměrná citlivost CT byla ve většině zpráv nižší než 70 %.15 Při použití dynamického CT s nativní, arteriální a portální žilní fází však byly inzulinomy lépe lokalizovány, přičemž citlivost se zvýšila na 94 %, 95,3 % a 83 %. Kontrastně zesílené CT bylo ve většině případů rutinně použito také k vyloučení jaterních metastáz.15
K lokalizaci byla použita řada invazivních předoperačních lokalizačních technik. Za zlatý standard předoperační lokalizace inzulinomu byla považována selektivní digitální subtrakční angiografie s úspěšností nad 90 %.3,15 Této úspěšnosti bylo po roce 1990 obtížné dosáhnout, neboť pomocí arteriografie bylo lokalizováno pouze 29-50 % inzulinomů.5,15 Další problémy s náklady a technické obtíže rovněž ovlivnily její užitečnost jako vyšetření první volby u inzulinomu. K menšímu uplatnění invazivní angiografie navíc přispěly i úspěch, dostupnost a větší využívání výše zmíněných neinvazivních diagnostických technik. Invazivní lokalizační studií, která rovněž upadla v nemilost, je transhepatální odběr vzorků z portální žíly. Zde je perkutánní a transhepatální katétr zaveden do větve portální žíly a následně je katétr zaveden do malých žil odvodňujících slinivku.13,15 Zvýšená hladina inzulinu odebraná z těchto žil odhalí lokalizaci inzulinomu ve slinivce. Přestože transhepatální odběr vzorků z portální žíly má senzitivitu vyšší než 70 % a má intraoperační využití, speciální dovednosti potřebné k provedení zákroku s minimální morbiditou omezují jeho široké uplatnění.
Mezi invazivními předoperačními lokalizačními technikami zůstávají EUS a SACS účinnými metodami. EUS dokáže odhalit léze o velikosti pouhých 5 mm v hlavě pankreatu s 92,6% úspěšností, ale tato hodnota klesá na 40 % s postupem směrem ven k ocasu pankreatu.15 EUS byla použita přibližně ve 12 % případů inzulinomů, ale dosahovala v průměru 73,9% úspěšnosti lokalizace.15 Konečně test SACS od svého zavedení v roce 1989 poskytuje další techniku pro lokalizaci inzulinomů (zejména těch o velikosti <2 cm) do oblastí pankreatu, a to jak předoperačně, tak intraoperačně.17-19 Tento přístup je založen na aktivitě vápníku stimulovat uvolňování inzulinu z hyperfunkčních β buněk v inzulinomech, a to selektivním vstřikováním glukonátu vápenatého do hlavních pankreatických tepen a následným měřením hladiny inzulinu z krve odebrané z jaterních žil pomocí druhého katétru (obr. 2).17-19 Měření koncentrace inzulinu v jaterní žíle se provádí po 20, 40 a/nebo 60 sekundách po arteriální infuzi glukonátu vápenatého.17 Dvojnásobný vzestup hladiny inzulinu označuje anatomickou oblast inzulinomu ve slinivce.17 Stejně jako EUS je i SACS závislý na operatérovi a uvádí se, že jeho citlivost je 84-94 %.15,17,18
 |
Obrázek 2 Koncentrace inzulinu v levé jaterní žíle po intraarteriální injekci kalcia |
Operativní lokalizace/léčba inzulinomu
Pokud je inzulinom diagnostikován biochemicky a lokalizován předoperačně, dalším krokem je operace. Chirurgická resekce inzulinomu je zlatým standardem péče a představuje jediný prostředek kurativní léčby tohoto onemocnění.9,13,15 Pacienti s biochemickou diagnózou inzulinomu dosahují chirurgického vyléčení v rozmezí 77 % až 100 %.9,20 Chirurgický přístup může být otevřený (93,4 %) nebo laparoskopický (6,8 %).Medikamentózní léčba je vyhrazena pro pacienty s maligním inzulinomem s neresekabilními metastázami, kteří tvoří přibližně 4,4 % populace pacientů.15 U vybrané skupiny pacientů s metastazujícím inzulinomem se zvažuje také cytoredukční operace.13 A konečně, ačkoli se v posledním desetiletí objevilo několik případů robotické operace inzulinomu, výhoda trojrozměrného pohledu a větší obratnosti jeho kloubových nástrojů se neprojevila na lepších výsledcích než u laparoskopické operace pankreatu.21 Současná chirurgická mortalita inzulinomů se pohybuje mezi 0 a 4 % a hlavní morbidita je nižší než 20 %.9,13
Otevřený přístup
Mnozí považují kombinaci IOUS a palpace zkušeným chirurgem za lepší techniku lokalizace, která dosahuje až 100% úspěšnosti (obr. 3).4,9,15,18 Lokalizace pomocí palpace u nádorů o průměru menším než 1 cm má 69% senzitivitu, která se zvyšuje na 79 % u nádorů o průměru od 1,2 do 3 cm.5 Intraoperační monitorování hladiny glukózy v krvi se rovněž používá k potvrzení odstranění veškeré hyperfunkční tkáně ostrůvků na základě zvýšení hladiny cukru v krvi o 30 mg/dl ve vzorcích odebraných před resekcí nádoru a po ní (obrázek 3).15 Navzdory uváděné citlivosti 87 % se intraoperační monitorování hladiny glukózy v krvi používá velmi zřídka, protože hypoglykémie během operace je ztížena kontinuální infuzí glukózy během celkové anestezie.15
 |
Obrázek 3 Rozložení míry citlivosti intraoperačních modalit při lokalizaci inzulinomu, ve všech publikovaných případech (n=6 222). |
Různé techniky resekce inzulinomů byly prováděny na základě lokalizace nádoru. Byla použita enukleace (56 %), distální pankreatektomie (31,5 %), Whippleův postup (2,9 %), subtotální pankreatektomie (2,5 %) a v méně než 1 % případů totální a centrální pankreatektomie.10 Benigní charakter většiny inzulinomů umožňuje enukleaci jako postup volby, je-li to možné.13,22 Ačkoli pokyny pro rozhodování o tom, které léze inzulinomu by měly být resekovány nebo enukleovány, nejsou dobře stanoveny, obecně většina chirurgů dává přednost lokální resekci nádoru, pokud je léze považována za příliš velkou pro bezpečnou excizi, multifokální v těle nebo ocase pankreatu nebo je příliš blízko pankreatického vývodu.22 Pokud jde o nádory v hlavě pankreatu, lze enukleaci bezpečně provést také s použitím IOUS. U lézí v hlavě pankreatu bez dobře ohraničené pseudokapsuly, o velikosti >4 cm nebo které jsou multifokální či blízko hlavního pankreatického vývodu by však měla být provedena pankreatoduodenektomie.22 A konečně u nádorů, které nebyly lokalizovány intraoperačně, byly provedeny slepé distální pankreatektomie. Od tohoto postupu se však nyní upouští vzhledem k jeho nepřesnosti a nedostatečné terapeutické úspěšnosti, morbiditě a pokrokům v intraoperačním zobrazování.23
Operační kroky otevřené operace inzulinomu zahrnují následující klíčové manévry (obrázky 4-8): Po laparotomii se břicho vyšetří na přítomnost metastáz. Poté se přes gastrokolický vaz vstoupí do menšího vaku a obnaží se přední povrch pankreatu. Poté se provede Kocherův manévr k mobilizaci duodena a hlavy pankreatu. To umožní bimanuální palpaci hlavy pankreatu. V tomto okamžiku je rozhodující použití IOUS k určení polohy nádoru (nádorů) a jejich vztahu k pankreatickému vývodu a cévám.20 Pod vedením IOUS lze inzulinomy bezpečně enukleovat, aniž by se zasahovalo do pankreatických vývodů, čímž se zabrání možnosti vzniku pooperační pankreatické píštěle. Nádory by měly být odstraněny neporušené, aby se zabránilo lokální recidivě.13
 |
Obrázek 4 Intraoperační pohled na inzulinom. |
 |
Obrázek 5 IOUS umístěná na inzulinomu na obrázku 4 k identifikaci umístění útvaru ve vztahu k cévním strukturám a pankreatickému vývodu. |
 |
Obrázek 6 IOUS z obrázků 4 a 5. |
 |
Obrázek 7 Enucleace inzulinomu zobrazeného na obrázcích 4, 5 a 6. |
 |
Obrázek 8 Konečný vzorek inzulinomu zobrazený na obrázcích 4, 5, 6 a 7. |
Laparoskopický přístup
S rozvojem aplikace minimálně invazivní chirurgie ve všech oblastech chirurgie se objevuje i její využitelnost při léčbě inzulinomu. Úspěšné laparoskopické operace inzulinomů byly zaznamenány již v roce 1995.24 Od té doby několik publikací prokázalo, že tento postup je bezpečný a jeho další výhodou je kratší doba pobytu a rychlejší rekonvalescence.24,25 Inzulinomy jsou vhodné k laparoskopické excizi vzhledem k jejich převážně benigní, intrapankreatické a solitární povaze.24 Laparoskopický přístup je nejvhodnější, pokud se nádor nachází na povrchu pankreatu a je dále od hlavního pankreatického vývodu.25 U inzulinomů, které jsou lokalizovány hluboko v těle nebo ocasu pankreatu a které mají úzký vztah k pankreatickému vývodu, by měla být provedena distální pankreatektomie.25 Použití laparoskopie při resekci inzulinomu je obtížné, pokud se jedná o mnohočetné nádory, nádory v hlavě nebo uncinátním výběžku a léze v dorzální části pankreatu, a to z důvodu technických omezení přístupu. Proto je detekce nádoru závislá pouze na laparoskopické ultrasonografii, která dosahuje 86% až 90% lokalizace.24,26
Mizení inzulinomů a chirurgické komplikace
Přes pokroky v předoperační a intraoperační lokalizaci vyžaduje přibližně 13 % pacientů reexploraci.4 Míra morbidity se zvyšuje z 21-25 % při primární operaci na 50-58 % po reoperaci.4,27 Někdy dochází k přehlédnutí inzulinomů, protože se jedná o vícečetné nádory, a u těchto subjektů by mělo vzniknout silné podezření na syndrom MEN-I.27
Chirurgické komplikace zahrnují pankreatickou píštěl, pseudocystu, nitrobřišní absces, pankreatitidu, krvácení a diabetes.9 Laparoskopické výkony s sebou nesou podobnou míru komplikací.25 Pankreatické píštěle jsou nejčastější komplikací u pacientů s inzulinomy, a to z důvodu měkké struktury žlázy.25 Většinu těchto komplikací lze zvládnout konzervativní drenáží a parenterální výživou s přidáním nebo bez přidání analog somatostatinu.
Medikamentózní léčba inzulinomu
Pacienty s inzulinomem, kteří čekají na operaci nebo nejsou kandidáty na operaci, lze zvládnout medikamentózní léčbou a úpravou stravy, aby se zabránilo dlouhodobému hladovění. Počátečním lékem volby pro pacienty s inzulinomem je diazoxid, nediuretický derivát benzothiadiazinu. Diazoxid byl primárně zaveden v 50. letech 20. století pro léčbu hypertenze, nicméně jeho vedlejší účinky v podobě hyperglykémie umožnily použití tohoto léku pro léčbu inzulinomu.28 Diazoxid inhibuje uvolňování inzulinu z β buněk prostřednictvím stimulace α-adrenergních receptorů a také inhibuje cyklickou adenosinmonofosfátfosfodiesterázu, což zvyšuje gylkogenolýzu.13,29 Dávku 150-200 mg ve dvou nebo třech rozdělených dávkách denně lze titrovat až do maximální dávky 400 mg denně.13,29 Symptomatické kontroly bylo dosaženo u poloviny pacientů užívajících diazoxid.6,13,28 Nežádoucími účinky diazoxidu jsou hirsutismus, otoky, gastrointestinální potíže, přibývání na váze a nevolnost, přesto jej většina pacientů dobře snáší.6,28
Somatostatinová analoga oktreotid a lanreotid také poskytla další třídu látek, které jsou užitečné v symptomatické léčbě inzulinomu u pacientů s receptory pro tento lék. Přirozený somatostatin má velmi krátký poločas rozpadu 2 minuty.30 Oktreotid a lanreotid s dlouhodobým uvolňováním mají vysokou afinitu k SSTR2 a SSTR5.30 Tyto receptory se na inzulinomech vyskytují v různé míře.31 Přibližně u poloviny pacientů s inzulinomem se oktreotid a lanreotid vážou na tyto receptory a snižují plazmatickou hladinu inzulinu.30,31 Krátce působící přípravek oktreotid lze podávat v množství 50 μg podkožně dvakrát nebo třikrát denně, zvýšeném až na 1 500 μg denně.13 Oktreotid s dlouhodobým uvolňováním se podává intramuskulárně v dávce až 30 mg každých 28 dní a 120 mg lanreotidu se podává do hlubokého podkoží každých 28 dní.30,32 Je důležité poznamenat, že analoga somatostatinu působí i na další receptory podílející se na regulaci sekrece růstového hormonu a glukagonu z alfa buněk, čímž u některých pacientů s inzulinomem způsobují zhoršení hypoglykémie.30 Nežádoucími účinky těchto somatostatinových analog jsou především gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost, emeze, průjem, zácpa, bolesti břicha, malabsorpce a cholelitiáza.13
Nedávné studie se rovněž zaměřily na antiproliferační a růstovou stabilizaci analogů somatostatinu u maligních NET.30,32 Dvě studie, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, prospektivní randomizovaná studie účinku oktreotidu s dlouhodobým uvolňováním při kontrole růstu nádoru u pacientů s metastatickými neuroendokrinními nádory středního střeva (PROMID) a kontrolovaná studie antiproliferační odpovědi lanreotidu u neuroendokrinních nádorů (CLARINET), prokázaly slibné prodloužení přežití bez progrese u SSTR-pozitivních NET.32 Mechanismus analog somatostatinu snižující nebo zastavující růst NET byl přisuzován inhibici buněčné proliferace normálních a nádorových buněk prostřednictvím indukce zástavy buněčného cyklu G1 a apoptózy.30,33 Ačkoli úspěch těchto analog somatostatinu byl většinou u NET tenkého střeva a některých neuroendokrinních nádorů slinivky břišní (PNET), jejich antiproliferační specifické účinky na samotné inzulinomy ještě nebyly definovány. Pokud jde o maligní inzulinom, stanovení přítomnosti receptorů SSTR2 v primárním nádoru a v metastázách může být cenné pro zamezení závažné hypoglykémie u pacientů bez tohoto receptoru.33 Omezené studie s různými výsledky identifikovaly další podtypy SSTR, které se podílejí na buněčné proliferaci u maligních inzulinomů, jako je exprese messenger (m)RNA SSTR5, na které by se potenciálně mohly zaměřit terapeutické možnosti.33
Další látky, které byly použity k medikamentózní léčbě inzulinomu s různým stupněm výsledků, zahrnují fenytoin, verapamil, propranolol, glukokortikoidy a konečně glukagon.9
Léčba maligního inzulinomu
Maligní nebo metastazující inzulinom, šířící se především do lymfatických uzlin nebo jater, je vzácné onemocnění, které představuje pouze 5-12 % hlášených případů inzulinomu.14,34 Tito pacienti mají špatnou prognózu, s mediánem doby přežití přibližně 2 roky.34 Nejdůležitějším faktorem v léčbě maligního inzulinomu je počáteční chirurgický zákrok za účelem odstranění nádoru nebo stanovení diagnózy.34 Pacienti s přiměřeným výkonnostním stavem, minimálním extrahepatálním onemocněním a resekabilním primárním nádorem jsou kandidáty na cytoredukční operaci. Kurativní cytoreduktivní operace je bohužel účinná u méně než 10 % všech pacientů s metastazujícím inzulinomem.13
Medicínské intervence, konkrétně diazoxid, jaterní embolizace, chemoterapie (streptozocin, doxorubicin a 5-flurouracil), peptid-receptorová radionuklidová terapie a radiofrekvenční ablace, se používají hlavně k paliativnímu řešení onemocnění.9,34
Chemoterapeutika everolimus a sunitinib byla nedávno schválena pro léčbu pokročilých inzulinomů se slibným přežitím bez progrese a celkovým přežitím.35,36 Everolimus inhibuje mTOR, serin-threoninovou kinázu, která stimuluje buněčný růst, proliferaci a angiogenezi, čímž inhibuje dráhu spojenou s nádorovou proliferací PNET.36 U pacientů randomizovaných k podávání everolimu v dávce 10 mg denně byl zjištěn medián přežití bez progrese 11 měsíců ve srovnání s 4,6 měsíci u placeba.36 Nežádoucími účinky byly především stomatitida, vyrážka, průjem a únava, stejně jako anémie a hyperglykémie.36 Podobně sunitinib, víceúčelový inhibitor receptorové tyrozinkinázy, prokázal zpomalení růstu nádoru u PNET inhibicí receptorů VEGF a PDGF (PDGFR).35 Pacienti s PNET, kteří byli randomizováni k léčbě dávkou 37,5 mg sunitinibu denně, měli medián přežití bez progrese 11,4 měsíce ve srovnání s 5,5 měsíce u placeba.35 Studie byla předčasně ukončena kvůli většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a úmrtí ve skupině s placebem. Nejčastějšími pozorovanými nežádoucími účinky sunitinibu byly průjem, nevolnost, zvracení, astenie a únava.35
Závěr
Insulinom je velmi vzácný neuroendokrinní nádor, který má v době diagnózy jedinečný obraz. U pacientů s inzulinomem se objevují příznaky jako zmatenost, závratě a palpitace, které se zmírňují konzumací sacharidů. Přestože se jedná převážně o benigní nádor, ke správné diagnostice a lokalizaci inzulinomů se používá mnoho biochemických testů a zobrazovacích metod. Pomocí 48hodinového testu lze přesně diagnostikovat inzulinom u většiny pacientů s inzulinomem, přičemž jen u velmi malého počtu pacientů je nutné provést celý 72hodinový test. Předoperační CT vyšetření je užitečné při vyloučení metastáz. Po stanovení diagnózy inzulinomu je definitivní léčbou nádoru operace. IOUS ve spojení s palpací může správně lokalizovat inzulinom. V případech chybějících inzulinomů je SACS užitečným nástrojem k určení anatomické oblasti léze ve slinivce břišní. Lékařská léčba pacientů s inzulinomy, kteří nejsou kandidáty chirurgického zákroku, nebo s maligními inzulinomy zaznamenala rovněž mnoho pokroků. Kromě mnoha dostupných přípravků pro symptomatickou kontrolu onemocnění mají nově schválené přípravky, jako je sunitinib a everolimus, povzbudivé výsledky v přežití bez progrese.
Zveřejnění
Autoři neuvádějí žádné střety zájmů v této práci.
|
Service FJ. Hypoglykemické poruchy. N Engl J Med. 1995;332(17):1144-1152. |
|
|
Whipple AO, Frantz VK. Adenom ostrůvkových buněk s hyperinzulinismem: přehled. Ann Surg. 1935;101(6):1299-1335. |
|
|
Grant CS. Insulinom. Baillieres Clin Gastroenterol. 1996;10(4):645-671. |
|
|
Richards ML, Gauger PG, Thompson NW, Kloos RG, Giordano TJ. Úskalí chirurgické léčby inzulinomu. Chirurgie. 2002;132(6):1040-1049; diskuse 1049. |
|
|
Boukhman MB, Karam JM, Shaver J, et al. Localization of insulinomas. Arch Surg. 1999;134(8):818-822; diskuse 822-823. |
|
|
Boukhman MP, Karam JH, Shaver J, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Insulinom – zkušenosti z let 1950 až 1995. West J Med. 1998;169(2):98-104. |
|
|
Callender GG, Rich TA, Perrier ND. Syndromy mnohočetné endokrinní neoplazie. Surg Clin N Am. 2008;88(4):863-895. |
|
|
O’Riordain DS, O’Brien T, van Heerden JA, Service FJ, Grant CS. Surgical management of insulinoma associated with multiple endocrine neoplasia type I. World J Surg. 1994;18(4):488-493; discussion 493-494. |
|
|
Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinom: patofyziologie, lokalizace a léčba. Budoucnost onkologie. 2010;6(2):229-237. |
|
|
Dizon AM, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglykopenické a další příznaky u pacientů s inzulinomy. Am J Med. 1999;106(3):307-310. |
|
|
Kennedy EP, Brody JR, Yeo CJ. Nádory endokrinního pankreatu. In: Pankreas a slinivka břišní: Mulholland MW, Lillemoe KD, Doherty GM, Maier RV, Simeone DM, Upchurch GR Jr, editors. Greenfield’s Surgery Scientific Principles and Practice. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011:857-871. |
|
|
Vig S, Lewis M, Foster KJ, Stacey-Clear A. Lessons to be learned: a case study approach insulinoma presenting as a change in personality. J R Soc Promot Health. 2001;121(1):56-61. |
|
|
Mathur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinom. Surg Clin North Am. 2009;89(5):1105-1121. |
|
|
Hirshberg B, Livi A, Bartlett DL, et al. Forty-eight-hour fast: the diagnostic test for insulinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3222-3226. |
|
|
Mehrabi A, Fischer L, Hafezi M, et al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma. Pankreas. 2014;43(5):675-686. |
|
|
Hashimoto LA, Walsh RM. Předoperační lokalizace inzulinomů není nutná. J Am Coll Surg. 1999;189(4):368-373. |
|
|
Guettier JM, Kam A, Chang R, et al. Lokalizace inzulinomů do oblastí pankreatu pomocí intraarteriální kalciové stimulace: zkušenosti NIH. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1074-1080. |
|
|
Brown CK, Bartlett DL, Doppman JL, et al. Intraarteriální kalciová stimulace a intraoperační ultrasonografie při lokalizaci a resekci inzulinomů. Chirurgie. 1997;122(6):1189-1193; diskuse 1193-1194. |
|
|
Doppman JL, Chang R, Fraker DL, et al. Lokalizace inzulinomů do oblastí pankreatu pomocí intraarteriální stimulace kalciem. Ann Intern Med. 1995;123(4):269-273. |
|
|
Finlayson E, Clark OH. Chirurgická léčba inzulinomů. Surg Clin North Am. 2004;84(3):775-785. |
|
|
Wayne M, Steele J, Iskandar M, Cooperman A. Robotická operace pankreatu nenahradí zkušenosti a klinický úsudek: první zkušenosti a přehled literatury. World J Surg Oncol. 2013;11:160. |
|
|
Park BJ, Alexander HR, Libutti SK, et al. Operative management of islet-cell tumors arising in the head of the pancreas. Chirurgie. 1998;124(6):1056-1061; diskuse 1061-1062. |
|
|
Hirshberg B, Libutti SK, Alexander HR, et al. Blind distal pancreatectomy for occult insulinoma, an inadvisable procedure. J Am Coll Surg. 2002;194(6):761-764. |
|
|
Berends FJ, Cuesta MA, Kazemier G, et al. Laparoskopická detekce a resekce inzulinomů. Chirurgie. 2000;128(3):386-391. |
|
|
Zhao YP, Zhan HX, Zhang TP, et al. Surgical management of patients with insulinomas: Výsledek 292 případů v jedné instituci. J Surg Oncol. 2011;103(2):169-174. |
|
|
Grover AC, Skarulis M, Alexander HR, et al. A prospective evaluation of laparoscopic exploration with intraoperative ultrasound as a technique for localizing sporadic insulinomas. Chirurgie. 2005;138(6):1003-1008; diskuse 1008. |
|
|
Simon D, Starke A, Goretzki PE, Roeher HD. Reoperace organického hyperinzulinismu: indikace a operační strategie. World J Surg. 1998;22(7):666-671; diskuse 671-672. |
|
|
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDA, Morte JA. Diazoxid v léčbě pacientů s inzulinomem. World J Surg. 1986; 10(4):586-592. |
|
|
Fajans SS, Floyd JC, Thiffault CA, Knopf RF, Harrison TS, Conn JW. Další studie potlačení uvolňování inzulínu diazoxidem z abnormální a normální tkáně ostrůvků u člověka. Ann N Y Acad Sci. 1968;150(2):261-280. |
|
|
Arnold R, Wied M, Behr TH. Analoga somatostatinu v léčbě endokrinních nádorů gastrointestinálního traktu. Expert Opin Pharmacother. 2002;3(6):643-656. |
|
|
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, et al. Octreotide in insulinoma patients: efficacy on hypoglycemia, relationships with Octreoscan scintigraphy and immunostaining with anti-sst2A and anti-sst5 antibodies. Eur J Endocrinol. 2005;152(5):757-767. |
|
|
Caplin ME, Pavel M, CwikŁa JB, et al; CLARINET Investigators. Lanreotid u metastazujících enteropankreatických neuroendokrinních nádorů. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233. |
|
|
Ferrer-García JC, Iranzo González-Cruz V, Navas-DeSolís S, et al. Management of malignant insulinoma. Clin Transl Oncol. 2013;15(9):725-731. |
|
|
Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, et al. Malignant insulinoma: spectrum of unusual clinical features. Cancer. 2005;104(2):264-272. |
|
|
Raymond E, Dahan L. Raoul JL. Sunitinib malát k léčbě neuroendokrinních nádorů pankreatu. N Engl J Med. 2011;364(6):501-513. |
|
|
Yao JC, Shah MH, Ito T. Everolimus u pokročilých pankreatických neuroendokrinních nádorů. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. |