Charles Levine
Recenzováno na fakultě
Excesivní konzumace etanolu (EtOH) má na lidský organismus mnoho škodlivých účinků. Srdce je cílem poškození v důsledku konzumace EtOH, protože chronická konzumace EtOH vede ke snížení srdeční funkce a strukturálnímu onemocnění srdce, včetně dilatační kardiomyopatie.1) Přesný mechanismus, kterým EtOH působí škodlivě na srdce, není dosud dostatečně objasněn a je předmětem aktivního výzkumu. Tato zpráva se zaměří na některé z navrhovaných mechanismů a některé nedávné pokroky v chápání patogeneze kardiomyopatie vyvolané EtOH.
Patogeneze alkoholové kardiomyopatie je pravděpodobně multifaktoriální a současné důkazy naznačují roli sníženého spojení vzruchu a kontrakce, oxidativního poškození a destabilizace membrán v srdečních myocytech. Klíčová iniciační událost však není známa. Bylo předloženo několik teorií vysvětlujících základní patogenezi alkoholické kardiomyopatie. Dvě z hlavních teorií zde budou rozebrány.
Myšlenku, že za poškozením myokardu pozorovaným u alkoholické kardiomyopatie stojí apoptóza, poprvé navrhli v roce 2000 Chen a spol. na základě pozorování, že u mnoha srdečních onemocnění bylo pozorováno zvýšení několika markerů apoptózy.2-4) Novější studie se zabývala posmrtným vyšetřením srdcí 20 dlouhodobých alkoholiků a srovnávala je s nealkoholickými kontrolami a srdci pacientů s hypertenzí, ale bez alkoholismu. Histologické barvení na apoptózu pomocí terminální deoxynukleotidyltransferázy d-UTP nick-end labeling (TUNEL) a barvení na několik markerů apoptózy, včetně Bcl-2 a aktivované kaspázy-3, odhalilo významně zvýšenou úroveň apoptózy v srdcích alkoholiků a hypertoniků ve srovnání s kontrolními srdci (5) Autoři dospěli k závěru, že alkohol zprostředkovává své škodlivé účinky na srdce prostřednictvím indukce apoptózy. Tyto studie však neidentifikovaly žádnou mechanistickou souvislost mezi expozicí EtOH a smrtí myocytů.
Jinou teorii nazvali Cai et al. teorií toxicity acetaldehydu(6) Tato teorie je založena na pozorování, které bylo provedeno před několika desetiletími u potkanů, že akutní expozice EtOH může snížit srdeční kontraktilitu.(7) Tehdy se předpokládalo, že dlouhodobé účinky expozice EtOH na srdeční kontraktilitu mohou být důsledkem buď chronické expozice samotnému EtOH, nebo expozice toxickému metabolitu EtOH, pravděpodobně acetaldehydu, který je z EtOH metabolizován v játrech pomocí enzymů alkoholdehydrogenázy a P450IIE1.(8)
Pro objasnění přesných účinků acetaldehydu na různé buněčné a fyziologické procesy provedli Li a Ren nedávno elegantní studii s použitím transgenních myší. Tyto myši exprimují transgen kódující lidský enzym alkoholdehydrogenázu.9) Podáváním vysokého množství etanolu těmto myším se jim podařilo simulovat vysoké sérové hladiny acetaldehydu pozorované u lidských chronických alkoholiků. Autoři podávali EtOH transgenním a netransgenním kontrolním myším a analyzovali tyto myši z hlediska inzulinové signalizace v srdci, oxidačního stresu a stresu endoplazmatického retikula (ER) v srdci a celkové srdeční funkce. Případné rozdíly mezi oběma skupinami pak mohli přičíst zvýšené expozici acetaldehydu.
Zajímavé je, že autoři zjistili významné rozdíly mezi oběma skupinami myší ve všech testovaných procesech. Již dříve bylo známo, že chronické požití EtOH vede ke zhoršení glukózové tolerance a k mozkové dysfunkci sekundárně v důsledku snížené signalizace inzulínových receptorů. Nebylo však jasné, zda tyto účinky vůbec souvisejí s kardiomyopatií vyvolanou EtOH. Tato studie poskytla důkaz, že tyto účinky skutečně přispívají k patogenezi alkoholové kardiomyopatie. Chronické podávání alkoholu vedlo u kontrolních myší k intoleranci glukózy, útlumu srdečního příjmu glukózy, srdeční hypertrofii a kontraktilní dysfunkci. Tyto účinky byly významně zesíleny transgenem alkoholdehydrogenázy. Expozice acetaldehydu tedy přímo zprostředkovává toxicitu EtOH na srdce a může být základem patogeneze alkoholem indukované kardiomyopatie.
Ačkoli se výše uvedená studie přímo nezabývala úlohou acetaldehydu v ER a oxidačním stresu, předchozí studie Renovy laboratoře ukázaly, že acetaldehyd i etanol indukují tvorbu reaktivních forem kyslíku a následnou apoptózu v lidských srdečních myocytech.(10) Toto zjištění poskytuje další důkazy pro teorii toxicity acetaldehydu a navíc vysvětluje některá výše uvedená zjištění Chena et al, že apoptóza je základem patogeneze alkoholové kardiomyopatie. Obě teorie patogeneze alkoholické kardiomyopatie lze tedy považovat za komplementární, přičemž teorie acetaldehydové toxicity je základem konečné apoptózy, která může významně přispívat k srdeční dysfunkci.
Tyto studie poskytují přesvědčivé vysvětlení patogeneze alkoholické kardiomyopatie, ale nenabízejí vysvětlení reverzibility onemocnění pozorované klinicky při abstinenci EtOH. Několik studií prokázalo, že i pouhých 10 týdnů abstinence může u pacientů s alkoholovou kardiomyopatií významně zlepšit srdeční funkci. (11-13) Vzhledem k tomu, že konečný srdeční inzult způsobený EtOH vede k apoptóze a že kardiomyopatie může být reverzibilní, může možná hrát významnou roli při obnově srdeční funkce po abstinenci od EtOH regenerace myocytů z dospělých kmenových buněk. Toto zjištění by samo o sobě mohlo být nesmírně vzrušující v kontextu využití tohoto reparačního potenciálu i pro léčbu jiných srdečních onemocnění.
Charles Levine je studentem 4. ročníku medicíny na NYU School of Medicine.
Recenzoval Robert Donnino MD, NYU Division of Cardiology
1. McKenna CJ, Codd MB, McCann HJ, Sugrue DD. Konzumace alkoholu a idiopatická dilatační kardiomyopatie: kontrolní studie. Am Heart J. 1998;135(5 Pt 1):833-837.
2. Chen DB, Wang L, Wang PH. Inzulinu podobný růstový faktor I zpomaluje apoptotickou signalizaci vyvolanou etanolem v kardiomyocytech. Life Sci. 2000;67(14):1683-1693.
3. Piano MR. Alkoholická kardiomyopatie: výskyt, klinické charakteristiky a patofyziologie. Chest. 2002;121(5):1638-1650.
4. Djoussé L, Gaziano JM. Konzumace alkoholu a srdeční selhání: systematický přehled. Curr Atheroscler Rep. 2008;10(2):117-120.
5. Fernández-Solà J, Fatjó, Sacanella E, et al. Evidence apoptózy u alkoholické kardiomyopatie. Hum Pathol. 2006;37(8):1100-1110.
6. Cai L. Alkoholická kardiomyopatie: Acetaldehyd, inzulínová insenzitizace a stres ER. J Mol Cell Cardiol. 2008;44(6):979-982.
7. Rubin E, Urbano-Marquez A. Alcoholic cardiomyopathy. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18(1):111-114.
8. Oyama T, Isse T, Kagawa N, et al. Tissue-distribution of aldehyde dehydrogenase 2 and effects of the ALDH2 gene-disruption on the expression of enzymes involved in alcohol metabolism. Front Biosci. 2005;10:951-960.
9. Li SY, Gilbert SA, Li Q, Ren J. Aldehyddehydrogenase-2 (ALDH2) ameliorates chronic alcohol ingestion-induced myocardial insulin resistance and endoplasmic reticulum stress. J Mol Cell Cardiol. 2009;47(2):247-255.
10. Guo R, Ma H, Gao F, Zhong L, Ren J. Metallothionein zmírňuje oxidativním stresem vyvolaný stres endoplazmatického retikula a dysfunkci myokardu. J Mol Cell Cardiol. 2009.
11. Masani F, Kato H, Sasagawa Y. . J Cardiol. 1990;20(3):627-634.
12. Agatston AS, Snow ME, Samet P. Regrese těžké alkoholické kardiomyopatie po 10 týdnech abstinence. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(4):386-387.
13. Renault A, Mansourati J, Genet L, Blanc JJ. . Rev Med Interne. 1993;14(10):942.
Podíl: | Facebook | E-mail