Free Press

Léčba onemocnění horní části gastrointestinálního traktu spojených s užíváním nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) představuje pro lékaře stále velký problém. Poskytují nedávné studie Hawkeyho et al a Yeomanse et al definitivní doporučení?

První z nich u 935 pacientů srovnávala omeprazol 20 nebo 40 mg denně s misoprostolem 200 mcg čtyřikrát denně po dobu 8 týdnů při hojení žaludečních nebo dvanáctníkových vředů nebo erozí zjištěných endoskopicky u uživatelů NSAID, s opětovným randomizováním 732 úspěchů po zhojení na omeprazol 20 mg, nebo misoprostol 200 mcg denně, nebo placebo po dobu 6 měsíců. Na bázi intent-to-treat byla celková míra zhojení: omeprazol 20 mg 75 %, 40 mg 75 % a misoprostol 71 % (intervaly spolehlivosti (CI) nejsou uvedeny, rozdíly nejsou významné). V udržovací fázi měli příjemci omeprazolu výrazně lepší výsledky než příjemci misoprostolu nebo placeba (61 %, 48 % a 27 %). Nežádoucí účinky byly častější v léčebné fázi u misoprostolu, zejména kvůli průjmu, bolestem břicha a plynatosti, přičemž 16,9 % pacientů vysadilo léčbu ve srovnání s 9,9 % a 10,6 % u obou režimů s omeprazolem.

V druhé studii dostávalo 541 podobných pacientů rovněž omeprazol 20 nebo 40 mg denně nebo ranitidin 150 mg dvakrát denně po stejnou dobu a 432 úspěšných pacientů bylo náhodně přeřazeno na omeprazol 20 mg denně nebo ranitidin 150 mg denně po dobu 6 měsíců. Míra uzdravení byla: omeprazol 20 mg 80 %, 40 mg 79 % a ranitidin 63 % (p<0,001 pro obě srovnání s ranitidinem, CI není uveden). Všechny léčebné postupy byly obecně dobře snášeny. Před rozhodnutím, zda studie poskytují jasný návod pro klinické lékaře, je třeba prozkoumat několik otázek: (a) Byly návrhy studií robustní? (b) Je pravděpodobné, že zjištěné rozdíly jsou skutečné? (c) Lze závěry zobecnit? Obě studie byly dvojitě zaslepené a randomizované. Autoři podrobně nepopisují metody a musíme předpokládat, že se jednalo o techniku dvojité figuríny a u první studie dokonce o techniku trojité figuríny, protože 20 mg a 40 mg přípravky omeprazolu se liší. Na tom může záležet, protože čím více léčebných postupů se podává a čím častěji, tím větší je pravděpodobnost, že pacienti léčbu vynechají. Míra non-compliance není uvedena a musíme předpokládat, že některá byla neselektivní. Existuje také možnost, že pokud má jedna léčba zvláštní nežádoucí účinky, jako například průjem a bolesti břicha spojené s užíváním misoprostolu, pak mají vyšetřovatelé šanci odhadnout skutečnou povahu používané léčby. Endoskopie by snad měly být prováděny osobami, které nejsou odpovědné za dohled nad léčbou. Celkový rozdíl v úspěšnosti hojení u misoprostolu a omeprazolu je marginální a mohl by být slučitelný s malou mírou superiority jednoho z nich; intervaly spolehlivosti by čtenáři umožnily posoudit, jaká by tato odchylka mohla být. Analýzy podskupin jsou méně spolehlivé a je méně jisté, zda se, jak bylo naznačeno, erozím skutečně lépe daří u misoprostolu nebo žaludečním vředům u omeprazolu. Jiné údaje naznačují, že omeprazol si může vést dobře při žaludečních vředech ve srovnání s H2 antagonisty1 , ale o to zde nejde. Jedním z problémů, který se neobjevuje, je zkreslení výsledků vyřazením pacientů, jejichž počet je chvályhodně nízký. Údaje o udržovací léčbě jasně ukazují, že žádná léčba neposkytuje horší výsledky než udržovací léčba misoprostolem, která se zdála být méně účinná než omeprazol. Omeprazol se také zdál lepší než ranitidin. Při interpretaci je třeba vzít v úvahu dávkování léku. V léčebných fázích byl omeprazol používán ve vysokých a standardních dávkách a misoprostol a ranitidin ve standardních dávkách. Je možné, že gastrointestinální intolerance by omezila nebo zabránila zvýšení dávky misoprostolu, ale je na místě se ptát, zda by rozumné srovnání nebylo mezi omeprazolem 40 mg denně a ranitidinem 300 mg dvakrát denně. Totéž lze říci o udržovacích srovnáních, kde byl omeprazol podáván ve standardní dávce používané v léčebné fázi, zatímco dávka ranitidinu byla snížena na polovinu a dávka misoprostolu na tři čtvrtiny. Zdá se, že kostky jsou vrženy.

Všeobecnost – výsledky se vztahují výhradně na pacienty užívající konkrétní NSA, kteří byli připraveni k endoskopii. Autoři upozorňují, že téměř polovina pacientů měla středně závažné nebo závažné příznaky. Bylo prokázáno, že nežádoucí účinky NSAID na horní část střeva se u jednotlivých léků značně liší. Stejně tak je pravděpodobné, že tyto nežádoucí účinky budou méně pravděpodobné u -například nízké dávky ibuprofenu než u vysoké dávky indometacinu nebo u piroxikamu. Naproxen a diklofenak byly běžně užívanými NSAID v obou studiích a indometacin a ketoprofen vždy v jedné z nich. To však může odrážet preference lékařů, kteří tyto léky běžně užívají. Naproxen a indometacin vyšly v žebříčcích gastrointestinální toxicity ve středních nebo vyšších polohách, diklofenak v dolních polohách, přičemž ketoprofen má své umístění méně jisté.2,3

Závěry – Jedná se o rozsáhlé, dobře provedené studie. Autoři naznačují, že výsledky je nejlépe aplikovat z hlediska rizikových faktorů věku, anamnézy (pravděpodobně vředu), typu a dávky NSAID a užívání antikoagulancií a kortikosteroidů. Bohužel nejsou uvedeny žádné údaje ze studií, které by tyto názory podporovaly. Zdálo by se, že je možné například zohlednit ve výsledcích dávkování NSAID. Autoři správně upozorňují, že symptomy budou špatným vodítkem, ale co může dělat klinik? Zřejmé možnosti jsou léčit všechny na NSAID, řekněme nad 60 let, léčit selektivně a endoskopicky a pak se rozhodnout. První možnost bude léčit značný počet lidí, kteří to nepotřebují, a to se značnými náklady. (Pokud je ve Velké Británii ročně vydáno 25 milionů receptů na NSAID, pak náklady na další léčbu, neupravené o dávky, budou činit něco kolem 500 milionů liber ročně). Třetí způsob znamená enormní endoskopickou zátěž. Pokud je v současné době mezi 10 miliony lidí ve věku 60 let a více asi 1,5 milionu uživatelů, pak by gastroenterologové mohli najít přinejmenším roční endoskopickou práci, která by je pohltila. Pragmatickou odpovědí může být selektivní léčba. Mezi vybrané osoby by mohli patřit ti s předchozími vředy, ti, kteří užívají kortikosteroidy, a ti s výraznými příznaky (kteří budou endoskopováni). Podle obecných zásad by mělo být velmi málo těch, kteří současně užívají antikoagulancia a NSAID. A konečně ti, kteří užívají vysoké dávky NSAID, zejména ti, kteří jsou blízko vrcholu žebříčku toxicity, si mohou zasloužit profylaxi. Rada Výboru pro bezpečnost léčiv Spojeného království, která byla vydána před více než 10 lety4 , se stále zdá být správná – nejprve použít jednoduchá analgetika a poté nízké dávky nejméně toxického NSAID (ibuprofen). Čas ukáže, zda selektivita COX učiní tuto radu zbytečnou.

.