Free Press

Hanteringen av övre gastrointestinala sjukdomar i samband med användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) fortsätter att innebära stora problem för kliniker. Ger de nyligen genomförda studierna av Hawkey et al och Yeomans et al definitiva rekommendationer?

Den första, som omfattade 935 patienter, jämförde omeprazol 20 eller 40 mg dagligen med misoprostol 200 mcg fyra gånger dagligen under 8 veckor vid läkning av magsår eller sår i magsäcken eller tolvfingertarmen eller erosioner som upptäckts endoskopiskt hos personer som använt NSAID, med en åter randomisering av 732 framgångar efter läkning till omeprazol 20 mg eller misoprostol 200 mcg dagligen, eller placebo under 6 månader. På en intent-to-treat-basis var de totala läkningsfrekvenserna: omeprazol 20 mg 75 %, 40 mg 75 % och misoprostol 71 % (konfidensintervall (KI) anges inte, skillnaderna är inte signifikanta). I underhållsfasen klarade sig omeprazolmottagare betydligt bättre än misoprostol- eller placebo-mottagare (61 %, 48 % respektive 27 %). Biverkningar var vanligare i läkningsfasen med misoprostol, främst på grund av diarré, buksmärtor och flatulens, med 16,9 % avhopp jämfört med 9,9 % och 10,6 % avhopp med de två omeprazolregimerna.

I den andra studien fick 541 liknande patienter också omeprazol 20 eller 40 mg dagligen, eller ranitidin 150 mg två gånger dagligen, under samma tid och de 432 behandlingsframgångarna omplacerades slumpmässigt till omeprazol 20 mg dagligen, eller ranitidin 150 mg dagligen under 6 månader. Läkningsgraden var: omeprazol 20 mg 80 %, 40 mg 79 % och ranitidin 63 % (p<0,001 för båda jämförelserna med ranitidin, KI ej angivet). Alla behandlingar tolererades i allmänhet väl. Flera frågor måste undersökas innan man kan avgöra om studierna ger tydlig vägledning för kliniker: (a) Var studiedesignerna robusta? (b) Är det troligt att de upptäckta skillnaderna är verkliga? (c) Kan slutsatserna generaliseras? Båda studierna var dubbelblinda och randomiserade. Författarna beskriver inte metoderna i detalj, och vi måste anta att det rör sig om en dubbel dummyteknik, och för den första studien kan det till och med röra sig om en trippel dummyteknik eftersom omeprazolpreparaten på 20 mg och 40 mg skiljer sig åt. Punkten kan ha betydelse eftersom ju fler behandlingar som ges och ju oftare, desto större är sannolikheten att patienterna missar behandlingar. Det anges inte hur stor andel av patienterna som inte följer reglerna och vi måste anta att de inte var selektiva. Det finns också en möjlighet att när en behandling har särskilda biverkningar, som diarré och buksmärta i samband med misoprostol, har utredarna en chans att gissa sig till den verkliga karaktären hos de behandlingar som används. Endoskopier borde kanske ha utförts av personer som inte är ansvariga för övervakningen av behandlingen. Den totala skillnaden i framgång i läkning för misoprostol jämfört med omeprazol är marginell och skulle kunna vara förenlig med en liten grad av överlägsenhet för någon av dem; konfidensintervallerna skulle göra det möjligt för läsaren att bedöma vad denna variation skulle kunna vara. Subgruppsanalyser är mindre tillförlitliga, och huruvida, som antytts, erosioner verkligen klarar sig bättre med misoprostol eller magsår med omeprazol är mindre säkert. Andra uppgifter tyder på att omeprazol kan göra bra ifrån sig vid magsår jämfört med H2-antagonister,1 men det är inte frågan här. Ett problem som inte uppstår är att resultaten snedvrids av bortfall, eftersom antalet bortfall är lovvärt lågt. Uppgifterna om underhåll visar tydligt att ingen behandling ger ett sämre resultat än underhåll med misoprostol, som verkade mindre effektivt än omeprazol. Omeprazol verkade också vara bättre än ranitidin. Vid tolkningen måste man ta hänsyn till läkemedelsdosen. I läkningsfaserna användes omeprazol i höga och standardiserade doser och misoprostol och ranitidin i standardiserade doser. Det kan hända att gastrointestinal intolerans skulle begränsa eller förhindra en ökning av misoprostoldosen, men det är rimligt att fråga sig om en rimlig jämförelse kunde ha varit mellan omeprazol 40 mg dagligen och ranitidin 300 mg två gånger dagligen. Samma sak kan sägas om underhållsjämförelserna, där omeprazol gavs i den standarddos som användes i läkningsfasen, medan dosen för ranitidin halverades och dosen för misoprostol minskades med tre fjärdedelar. Tärningarna verkar laddade.

Generaliserbarhet-Strängt taget gäller resultaten för patienter på de särskilda NSAID-preparaten som var beredda att endoskoperas. Författarna påpekar att nästan hälften av patienterna hade måttliga eller svåra symtom. NSAID-nedsättande effekter på övre delen av tarmen har visat sig variera mycket beroende på läkemedel. På samma sätt är det rimligt att dessa biverkningar kommer att vara mindre sannolika på – till exempel lågdos ibuprofen än med högdos indometacin eller med piroxicam. Naproxen och diklofenak var vanligt förekommande NSAID-läkemedel i båda studierna, och indometacin och ketoprofen vardera i en av dem. Detta kan dock återspegla klinikernas vanliga preferens för dessa läkemedel. Naproxen och indometacin har kommit ut i mitten eller i de övre delarna av ligatabellerna över gastrointestinal toxicitet, diklofenak i de nedre delarna, med ketoprofen mindre säker i sin placering.2,3

Slutsatser-Dessa är stora, väl genomförda studier. Författarna föreslår att resultaten bäst tillämpas när det gäller riskfaktorer som ålder, historik (förmodligen med ulcus), typ och dos av NSAID samt användning av antikoagulantia och kortikosteroider. Tyvärr ges inga uppgifter från studierna för att stödja dessa åsikter. Det skulle till exempel ha varit möjligt att ta hänsyn till NSAID-doseringen i resultaten. Författarna påpekar med rätta att symtomen kommer att vara en dålig vägledning, men vad kan klinikern göra? De uppenbara alternativen är att behandla alla som tar NSAID, till exempel över 60 år, att behandla selektivt och att endoskopera och sedan besluta. Det första alternativet kommer att behandla ett stort antal personer som inte behöver det till en betydande kostnad. (Om 25 miljoner recept på NSAID utfärdas varje år i Storbritannien kommer kostnaden för ytterligare behandling, utan justering för fördelar, att uppgå till ungefär 500 miljoner pund per år). Den tredje kursen innebär en enorm endoskopisk arbetsbörda. Om det för närvarande finns cirka 1,5 miljoner användare bland de 10 miljoner som är 60 år och äldre, skulle gastroenterologer kunna finna ett års endoskopiskt arbete absorberat, åtminstone. Det pragmatiska svaret kan vara att behandla selektivt. De som väljs ut kan vara personer med tidigare sår, personer som tar kortikosteroider och personer med betydande symtom (som kommer att få en endoskopi). Enligt allmänna principer bör det vara mycket få som samtidigt tar antikoagulantia och NSAID-preparat. Slutligen kan de som får höga doser av NSAID, särskilt de som ligger nära toppen av toxicitetsligan, förtjäna profylax. De råd som Förenade kungarikets Committee on Safety of Medicines gav för över tio år sedan4 verkar fortfarande vara väl lämpade – använd först enkla smärtstillande medel och sedan låga doser av den minst toxiska NSAID-preparaten (ibuprofen). Tiden får utvisa om COX-selektivitet gör rådet överflödigt.