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La gestion des maladies gastro-intestinales supérieures associées à l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) continue de poser des problèmes majeurs aux cliniciens. Les études récentes de Hawkey et al et de Yeomans et al fournissent-elles des recommandations définitives ?

La première, portant sur 935 patients, a comparé l’oméprazole 20 ou 40 mg par jour avec le misoprostol 200 mcg quatre fois par jour pendant 8 semaines dans la guérison d’ulcères ou d’érosions gastriques ou duodénaux détectés par endoscopie chez les consommateurs d’AINS, avec une nouvelle randomisation de 732 succès après guérison à l’oméprazole 20 mg, ou au misoprostol 200 mcg par jour, ou au placebo pendant 6 mois. En intention de traiter, les taux globaux de guérison étaient les suivants : oméprazole 20 mg 75%, 40 mg 75%, et misoprostol 71% (intervalles de confiance (IC) non donnés, différences non significatives). Dans la phase d’entretien, les bénéficiaires de l’oméprazole se sont nettement mieux comportés que les bénéficiaires du misoprostol ou du placebo (61 %, 48 % et 27 % respectivement). Les effets indésirables étaient plus fréquents dans la phase de guérison sous misoprostol, principalement en raison de diarrhées, de douleurs abdominales et de flatulences, avec 16,9 % d’abandons contre 9,9 % et 10,6 % d’abandons pour les deux régimes d’oméprazole.

Dans la seconde étude, 541 patients similaires ont également reçu de l’oméprazole 20 ou 40 mg par jour, ou de la ranitidine 150 mg deux fois par jour, pendant la même durée et les 432 succès du traitement ont été réaffectés au hasard à l’oméprazole 20 mg par jour, ou à la ranitidine 150 mg par jour pendant 6 mois. Les taux de guérison étaient les suivants : oméprazole 20 mg 80%, 40 mg 79%, et ranitidine 63% (p<0,001 pour les deux comparaisons avec la ranitidine, IC non donné). Tous les traitements ont été généralement bien tolérés. Plusieurs questions doivent être examinées avant de décider si les études donnent des indications claires aux cliniciens : (a) La conception des études était-elle robuste ? (b) Les différences détectées sont-elles susceptibles d’être réelles ? (c) Les conclusions peuvent-elles être généralisées ? Les deux études étaient en double aveugle et randomisées. Les auteurs ne décrivent pas les méthodes en détail, et nous devons supposer une technique à double mannequin, et pour la première étude, il pourrait même s’agir d’une technique à triple mannequin car les préparations d’oméprazole de 20 mg et de 40 mg diffèrent. Ce point peut avoir de l’importance car plus le nombre de traitements administrés est élevé et plus ils sont fréquents, plus la probabilité que les patients manquent les traitements est grande. Les taux de non-observance ne sont pas indiqués et nous devons supposer qu’ils étaient non sélectifs. Il est également possible que, lorsqu’un traitement a des effets indésirables particuliers, comme la diarrhée et les douleurs abdominales associées à l’utilisation du misoprostol, les enquêteurs aient une chance de deviner la véritable nature des traitements utilisés. Les endoscopies auraient peut-être dû être effectuées par des personnes non responsables de la supervision du traitement. La différence globale de succès dans la guérison pour le misoprostol par rapport à l’oméprazole est marginale, et pourrait être compatible avec un petit degré de supériorité pour l’un ou l’autre ; les intervalles de confiance permettraient au lecteur de juger ce que pourrait être cette variation. Les analyses de sous-groupes sont moins fiables et il est moins certain que, comme cela a été suggéré, les érosions soient vraiment mieux traitées par le misoprostol ou les ulcères gastriques par l’oméprazole. D’autres données suggèrent que l’oméprazole pourrait donner de bons résultats dans les ulcérations gastriques par rapport aux antagonistes H2,1 mais ce n’est pas le problème ici. Un problème qui ne se pose pas est la distorsion des résultats par les abandons, le taux étant remarquablement bas. Les données sur l’entretien montrent clairement qu’aucun traitement ne donne de moins bons résultats que l’entretien avec le misoprostol, qui semble moins efficace que l’oméprazole. L’oméprazole semblait également supérieur à la ranitidine. L’interprétation doit tenir compte du dosage du médicament. Dans les phases de guérison, l’oméprazole a été utilisé à des doses élevées et standard, et le misoprostol et la ranitidine à des doses standard. Il se peut qu’une intolérance gastro-intestinale ait limité ou empêché une augmentation de la dose de misoprostol, mais il est juste de se demander si une comparaison raisonnable n’aurait pas été entre l’oméprazole 40 mg par jour et la ranitidine 300 mg deux fois par jour. La même remarque peut être faite à propos des comparaisons d’entretien, où l’oméprazole a été administré à la dose standard utilisée dans la phase de guérison, alors que celle de la ranitidine a été divisée par deux, et celle du misoprostol réduite des trois quarts. Les dés semblent pipés.

Généralisabilité – Les résultats s’appliquent strictement aux patients sous AINS particuliers qui étaient prêts à subir une endoscopie. Les auteurs soulignent que près de la moitié des patients présentaient des symptômes modérés ou graves. Il a été démontré que les effets indésirables des AINS sur l’intestin supérieur varient considérablement selon le médicament. De même, il est plausible que ces effets indésirables soient moins probables avec, par exemple, l’ibuprofène à faible dose qu’avec l’indométhacine à forte dose ou le piroxicam. Le naproxène et le diclofénac étaient des AINS couramment utilisés dans les deux études, et l’indométhacine et le kétoprofène dans l’une d’entre elles. Cependant, cela peut refléter la préférence habituelle des cliniciens pour ces médicaments. Le naproxène et l’indométhacine se situent au milieu ou dans la partie supérieure des tableaux de classement de la toxicité gastro-intestinale, le diclofénac dans la partie inférieure, le kétoprofène étant moins sûr de sa position.2,3

Conclusions – Il s’agit d’études importantes et bien menées. Les auteurs suggèrent que les résultats sont mieux appliqués en fonction des facteurs de risque que sont l’âge, les antécédents (vraisemblablement d’ulcère), le type et la dose d’AINS et l’utilisation d’anticoagulants et de corticostéroïdes. Malheureusement, aucune donnée provenant des essais n’est fournie pour étayer ces points de vue. Il aurait été possible, par exemple, de tenir compte du dosage des AINS dans les résultats. Les auteurs soulignent à juste titre que les symptômes seront un mauvais guide, mais que peut faire le clinicien ? Les options évidentes sont de traiter tous ceux qui prennent des AINS, disons à partir de 60 ans, de traiter de manière sélective, et de faire passer des endoscopes et de décider ensuite. La première option traitera un nombre important de personnes qui n’en ont pas besoin, à un coût important. (S’il y a 25 millions d’ordonnances d’AINS délivrées chaque année au Royaume-Uni, alors le coût du traitement supplémentaire, non ajusté aux bénéfices, sera de l’ordre de 500 millions de livres par an). La troisième voie implique une énorme charge de travail endoscopique. S’il y a actuellement environ 1,5 million de preneurs parmi les 10 millions de personnes âgées de 60 ans et plus, alors les gastro-entérologues pourraient trouver une année de travail endoscopique absorbée, au moins. La réponse pragmatique pourrait être de traiter de manière sélective. Les personnes sélectionnées pourraient inclure celles qui ont déjà eu des ulcères, celles qui prennent des corticostéroïdes et celles qui présentent des symptômes importants (qui seront soumises à une endoscopie). En principe, il devrait y avoir très peu de personnes qui prennent simultanément des anticoagulants et des AINS. Enfin, ceux qui reçoivent des doses élevées d’AINS, en particulier ceux qui se situent en haut de la liste des produits toxiques, peuvent mériter une prophylaxie. Les conseils donnés par le Comité sur la sécurité des médicaments du Royaume-Uni il y a plus de 10 ans4 semblent toujours bien placés – utiliser d’abord des analgésiques simples, puis de faibles doses de l’AINS le moins toxique (ibuprofène). Le temps nous dira si la sélectivité COX rend ce conseil superflu.