NEUROTRANSMITEROVÉ RECEPTORY A TRANSPORTERY U SCHIZOFRENIE
Významná část studií využívajících postmortální tkáň CNS byla zaměřena na pochopení role neurotransmiterových receptorů a transportérů v patologii schizofrenie. Je to proto, že tato místa jsou přístupná manipulaci terapeutickými látkami a v mnoha případech jsou to místa působení léků s prokázanou antipsychotickou aktivitou.1 Navíc jsou to především neurofarmakologická pozorování s použitím léků cílených na neurotransmiterové receptory a transportéry, která se stala základem pro formulaci hypotéz o patologii schizofrenie.2 Podle těchto hypotéz se na patologii schizofrenie podílí dopaminergní, serotoninergní, cholinergní, glutamátergní nebo gama aminomáselný systém (GABA).
Studie dopaminergních systémů
Zjištění, že antipsychotika jsou antagonisty dopaminových D2 receptorů a že agonisté dopaminových receptorů mohou způsobit nebo zhoršit psychózy, podpořilo dlouholetou dopaminovou hypotézu schizofrenie.2 Tato hypotéza předpokládá, že ústřední roli v patologii nemoci hrají hyperaktivní dopaminergní dráhy v CNS. Nedávné práce o dopaminergních systémech, využívající postmortální tkáň, se zaměřily především na hladiny mRNA pro různé dopaminové receptory v kůře mozkové u osob se schizofrenií. Jedna studie tak uvádí zvýšení mRNA pro dopaminový receptor D2longer ve frontální kůře subjektů se schizofrenií.3 Toto zjištění spolu se zprávou o zvýšení mRNA pro dopaminový receptor D4 v kůře, ale nikoli v kaudátu subjektů se schizofrenií,4 by naznačovalo, že mohou existovat abnormality v expresi kortikálních dopaminových receptorů spojené s touto nemocí. Bohužel nedostatek specifických radioligandů pro dopaminové receptory D4 a D2déle znamená, že není možné určit, zda tyto změny v úrovni exprese vedly ke změnám v receptorovém proteinu v kůře od subjektů se schizofrenií. To je důležité, protože se zdá, že ve frontální kůře u osob se schizofrenií nedošlo k žádným změnám v hustotě globálních dopaminových D2-like nebo dopaminových D1-like receptorů.5
Studie serotonergních systémů
V poslední době se stále více uznává, že antipsychotika, která se vážou jak na rodinu dopaminových D2-like receptorů, tak na serotoninový (5HT)2A receptor, mají lepší klinické výsledky.6 To znamená, že se stále větší pozornost věnuje stavu serotonergních markerů v postmortální tkáni od osob se schizofrenií. V současné době existuje řada zpráv o snížené hustotě kortikálních 5HT2A receptorů u schizofrenie (přehled viz Dean7), přičemž tato změna není součástí všeobecné změny serotoninergních markerů ve frontální kůře osob se schizofrenií.8 Stále více důkazů naznačuje, že snížení kortikálních 5HT2A receptorů u schizofrenie souvisí, alespoň částečně, spíše s patologií nemoci než s účinkem farmakologické léčby během života. Mezi tyto důkazy patří skutečnost, že změny v receptorech 5HT2A v kůře u lidí a potkanů léčených stejnými antipsychotiky se nežení,9 že hladiny mRNA pro receptory 5HT2A jsou sníženy pouze v prefrontální kůře u osob neléčených antipsychotiky šest měsíců před smrtí10 a že kortikální receptory 5HT2A nejsou změněny u osob s bipolární poruchou užívajících antipsychotika až do smrti.11 Závěr, že všechny změny v 5HT2A receptorech v postmortální tkáni osob se schizofrenií souvisejí s patologií nemoci, je však třeba zmírnit pozorováním, že v planum temporale zřejmě vznikly komplexní změny v hustotě 5HT2A receptorů jak v důsledku patologických, tak antipsychotických účinků léků12.
Předpokládalo by se, že pokud by byl receptor 5HT2A ústředním faktorem patologie schizofrenie, existovala by souvislost mezi specifickou mutací v genu pro receptor 5HT2A a onemocněním. Při použití DNA z periferní tkáně řada studií naznačila, že mutace v genu pro receptor 5HT2A jsou spojeny se schizofrenií.13 Naopak studie využívající tkáň získanou post mortem neprokázaly souvislost mezi specifickými mutacemi v genu pro receptor 5HT2A ani se schizofrenií, ani s hustotou receptoru v kůře.14,15 Údaje z postmortální tkáně tedy nesvědčí ve prospěch tvrzení, že mutace v receptoru 5HT2A jsou buď spojeny se schizofrenií, nebo modulují hladiny receptoru v lidské kůře. Proto je třeba vyvinout další úsilí k identifikaci mechanismu, který snížil hustotu kortikálních receptorů 5HT2A u schizofrenie.
Studie cholinergních systémů
Rozšiřující se poznání, že aberace ve funkcích CNS, které jsou modulovány cholinergním systémem, by mohly způsobovat některé příznaky schizofrenie, vedlo k domněnce, že změny v tomto systému se musí podílet na patologii nemoci.16 Nedávné studie se zaměřily zejména na receptory, jejichž prostřednictvím může acetylcholin působit v CNS a které se dělí na dvě široké rodiny, nikotinové receptory a muskarinové receptory.17 Receptory lze vymezit podle jejich schopnosti vázat nikotin, respektive muskarin, a mají rozdílné způsoby působení; nikotinové receptory jsou brány iontovými kanály a muskarinové receptory jsou vázány na G-protein.
Závažnými problémy, které ovlivňují studium nikotinových receptorů v posmrtné tkáni, je skutečnost, že inhalace nikotinu zvyšuje hladiny nikotinových receptorů18 a že u schizofrenie je zvýšená úroveň samopodávání nikotinu.19 Byly však zaznamenány snížené hladiny nikotinových receptorů hipokampu, kůry a kaudátu u osob se schizofrenií18 , což se tedy zdá být účinek nezávislý na samopodávání nikotinu. V jiné studii kaudátu byl u schizofrenie zaznamenán pokles nikotinových receptorů, přestože ve tkáni kontrolních subjektů, které v minulosti kouřily, byly přítomny zvýšené hladiny těchto receptorů.20 Jedna studie uvádí, že hladiny nikotinových receptorů ve striatu u skupiny starších schizofreniků, kteří byli dlouhodobě léčeni antipsychotiky, byly vyšší než hladiny ve tkáni kontrolní skupiny jako celku a u členů této skupiny, kteří v minulosti kouřili.21 Údaje z této studie by mohly naznačovat, že buď dlouhodobá léčba antipsychotiky zvyšuje hladinu nikotinových receptorů, nebo že může jít o vliv zvýšeného kouření u osob se schizofrenií. Absence zvýšení nikotinových receptorů ve tkáni potkanů léčených po dobu šesti týdnů antipsychotickým lékem haloperidolem by svědčila proti tomu, že taková léčba zvyšuje stejné receptory v lidské tkáni.18 Souhrnně lze říci, že ačkoli váha současných údajů podporuje tvrzení, že v CNS osob se schizofrenií dochází ke snížení nikotinových receptorů, je třeba objasnit patologický význam tohoto zjištění. Tento nález by však dodal důvěryhodnost domněnce, že osoby se schizofrenií se mohou samy léčit nikotinem, aby zmírnily příznaky způsobené abnormalitami v nikotinových drahách souvisejících s touto nemocí.
Jednou z hlavních překážek při studiu muskarinových receptorů v lidském CNS byl nedostatek radioligandů specifických pro jednotlivé receptory. Díky použití selektivních radioligandů a vytěsňovačů je však nyní možné studovat hustotu kombinací muskarinových receptorů v postmortální tkáni CNS. Pomocí tohoto přístupu bylo zjištěno snížení muskarinových1/4 (M1/4) receptorů v kaudátním putamen22 a hipokampu23 u osob trpících schizofrenií. Změna M1/4 receptorů v kaudátu nebyla doprovázena změnou mRNA kódující M1 receptor ve tkáni od stejných dárců24. To by mohlo naznačovat, že buď byl pokles vazby radioligandu způsoben změnou hustoty pouze receptoru M4, nebo že pokles receptorového proteinu nebyl doprovázen změnou hladin mRNA pro tento receptor.
Podobným přístupem byl zaznamenán pokles receptorů M2/4 také v kaudátu-putamenu u schizofrenie.25 Významné je, že mRNA pro receptor M2 v kaudate-putamen u jedinců použitých ve studii s radioligandem M2/4 buď chyběla, nebo byla přítomna ve velmi nízkých hladinách.24 Jedním ze závěrů, které lze z těchto údajů vyvodit, je, že v lidském kaudate-putamen nejsou žádné receptory M2, a tudíž pokles vazby radioligandu byl způsoben výhradně poklesem receptorů M4. Tento návrh by byl v souladu s jedním z možných výsledků studie vazby receptorů M1/4 v caudate-putamen. Alternativně by mohly být receptory M2 přítomny na inervujících neuronech (proto chybí mRNA, protože buněčná těla obsahující mRNA by v caudate-putamen nebyla přítomna). Pokud se to prokáže, pak by to byl důkaz na podporu tvrzení, že receptory M2 působí v caudate-putamen jako autoreceptory a že v caudate-putamen osob trpících schizofrenií by mohly být sníženy buď receptory M2, nebo M4.
Studie glutamátergních systémů
Schopnost fencyklidinu, blokátoru iontových kanálů glutamátových receptorů, vyvolat nebo zhoršit psychózy podobné schizofrenii byla ústředním bodem hypotéz, že se na patologii schizofrenie podílí změněná glutamátergní funkce.26 To vedlo k rozsáhlému zkoumání glutamátergních markerů v postmortální tkáni CNS osob se schizofrenií. Existují dvě hlavní rodiny glutamátových receptorů. Jednou rodinou je skupina ionotropních glutamátových receptorů tvořená N-methyl-d-aspartátovými (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionovou kyselinou (AMPA) a kainátovými receptory. Všechny tyto receptory se skládají z kombinace specifických podjednotek27 , které se v membráně sdružují do kationtových vodivostních kanálů. Další skupina receptorů se nazývá metabotropní receptory a jedná se o receptory spřažené s G-proteinem28.
Vzhledem k absenci radioligandů pro metabotropní glutamátové receptory se studie dosud zaměřovaly na hladiny mRNA kódující osm různých metabotropních glutamátových receptorů (mGluR 1-8).29 Jedna studie nezaznamenala žádné změny v hladinách mRNA kódující některý z osmi metabotropních glutamátových receptorů v thalamu u osob trpících schizofrenií.29 Jiná studie nezaznamenala žádné změny v hladinách mRNA kódující mGluR 3 a 5 v Brodmannových oblastech 9 a 10, ale prokázala pokles mRNA pro mGluR 5, ale ne pro mGluR 3, v Brodmannově oblasti 11 od subjektů se schizofrenií.28 Tato první zjištění naznačují, že mohou existovat regionálně diskrétní rozdíly v hladinách metabotropních receptorů v CNS subjektů se schizofrenií.
Jelikož fencyklidin blokuje iontový kanál NMDA receptoru, je významné, že tento receptor byl zaznamenán jako snížený v oblasti cornu Ammonis (CA) 3 hipokampu od subjektů se schizofrenií.30 Toto zjištění však nebylo zopakováno ve studii, která rovněž neprokázala žádné významné změny AMPA nebo kainátových receptorů v hipokampu od osob se schizofrenií.31 NMDA receptor obsahuje řadu funkčních vazebných domén a předpokládá se, že jedna z těchto domén, vazebné místo pro glycin, je snížena v thalamu od osob se schizofrenií, aniž by se změnila celková hustota NMDA receptoru v této oblasti.32 K argumentu, že vazebné místo pro glycin na NMDA receptoru může být u schizofrenie změněno, přispívá zpráva, že toto místo je zvýšené v putamen, ale ne v caudate nebo nucleus accumbens, od subjektů se schizofrenií.33 Vzhledem k tomu, že rozdílná prezentace těchto vazebných míst je funkcí sestavy podjednotek, mohly by tyto údaje naznačovat, že v CNS osob se schizofrenií jsou přítomny NMDA receptory obsahující různé sestavy podjednotek.
V současné době nejsou k dispozici radioligandy specifické pro podjednotky glutamátových receptorů, a proto je třeba k řešení hypotézy o dysregulaci podjednotek glutamátových receptorů u schizofrenie použít neradioligandové vazebné přístupy. Ve studii, která nezaznamenala žádné významné změny v hustotě ionotropních receptorů v hipokampu u osob se schizofrenií,31 bylo zjištěno, že hladiny mRNA pro podjednotku NR1 receptoru NMDA jsou snížené v dentátovém gyru u osob se schizofrenií a mají tendenci být nižší (-25 %) v oblasti CA3. Naopak mRNA pro podjednotku NR2B receptoru NMDA byla vyšší v oblasti CA2 od subjektů se schizofrenií. Studie v thalamu také zaznamenaly nižší hladiny mRNA pro podjednotku NR1 receptoru NMDA v dorzomediálním a centrálním mediálním jádru.32 Kromě toho byla mRNA pro podjednotku NR2B nižší v centrálním mediálním jádru a mRNA pro podjednotku NR2C byla nižší v předním, dorzomediálním, laterálním mediálním a centrálním mediálním jádru. Tato studie rovněž zaznamenala nižší hladiny mRNA pro podjednotku gluR1 receptoru AMPA v dorzomediálním jádře, přičemž nižší hladiny podjednotek gluR1 a gluR3 byly zjištěny v centrálních mediálních jádrech osob se schizofrenií. A konečně mRNA podjednotky KA2 kainátového receptoru byla snížena v předních, dorzomediálních, laterálních dorzálních, centrálních mediálních a ventrálních jádrech thalamu u subjektů se schizofrenií.
Na rozdíl od studií v thalamu a hipokampu bylo zjištěno, že ve frontální kůře osob se schizofrenií není změněna ani radioligandová vazba AMPA receptorů, ani hladiny mRNA pro podjednotky AMPA receptorů.34 Byly však zaznamenány snížené hladiny mRNA pro podjednotky NR1, gluR1, gluR7 a KA1 glutamátových receptorů v mozkové kůře osob trpících schizofrenií, které nedostávaly antipsychotika do šesti měsíců od smrti.35 Významné je, že v této studii nebyly pozorovány snížené hladiny mRNA pro podjednotky glutamátových receptorů u subjektů, které dostávaly antipsychotika až do smrti.
Závěrem lze říci, že současné údaje o ionotropních receptorech by naznačovaly, že u subjektů se schizofrenií existují regionálně specifické změny v expresi podjednotek receptorů. Jedním z matoucích problémů jsou však údaje z jedné studie, které naznačují, že hladiny mRNA kódující podjednotky ionotropních glutamátových receptorů mohou být ovlivněny léčbou antipsychotiky.35 Navíc změny v hladinách mRNA kódující podjednotky ionotropních receptorů nemusí nutně souviset se změnami ve vazbě radioligandu na tyto receptory. To vyvolává možnost, že změny v míře exprese receptorových podjednotek neovlivňují hustotu plně sestavených, funkčních receptorů, a proto mohou mít minimální nebo žádný fyziologický význam. Bude třeba dokončit další studie, které se pokusí tuto hypotézu vyřešit.
Studie o GABAergních systémech
Několik linií důkazů zapojilo GABAergní systém do patologie schizofrenie, v neposlední řadě jsou to zprávy ukazující změny v GABAA receptorech v různých oblastech CNS od osob se schizofrenií.7 GABAA receptor patří mezi receptory ligandem řízených iontových kanálů, které se skládají z více podjednotek. Studium mRNA kódující jednotlivé podjednotky nyní rozšířilo původní zjištění o vazbě radioligandu a ukázalo zvýšení hladin mRNA kódující podjednotku α-1 receptoru GABAA v Brodmannových oblastech 9 a 10 od osob se schizofrenií.36 Tato studie také zaznamenala snížení koncentrace GABA a zvýšení hladin mRNA kódující GABA transportér-1. V této studii se také objevilo zvýšení hladin mRNA kódující podjednotku α-1 receptoru GABAA. Tato dvě zjištění zvyšují možnost, že zvýšení GABA transportéru může mít za následek změny hladin extracelulární GABA a následnou změnu exprese GABAA receptorů. Proti tomuto argumentu stojí zjištění, že absolutní hladiny mRNA pro GABA transportér-1 nebyly v Brodmannových oblastech 9 a 10 od subjektů se schizofrenií změněny.37 Tato studie však zjistila snížení počtu neuronů obsahujících GABA transportér-1 ve vrstvách 1 až 5 ve tkáni od subjektů se schizofrenií. Důsledek úbytku neuronů obsahujících GABA transportér-1 je třeba ještě objasnit.
Dalšími údaji podporujícími tvrzení, že u schizofrenie dochází ke změnám v expresi podjednotky receptoru GABAA, jsou zjištění, že v prefrontální kůře u osob trpících schizofrenií dochází k výraznému poklesu hladiny mRNA kódující krátkou formu podjednotky γ2 receptoru GABAA.38 Tento pokles nebyl doprovázen změnou mRNA kódující dlouhou formu této receptorové podjednotky. Zdá se, že tyto údaje dodávají váhu argumentu, že změněná exprese a sestava podjednotek receptoru GABAA může být důležitá v patologii schizofrenie.
Studie kanabinoidních systémů
Tvrzení, že se subjekty mohou samy léčit různými sloučeninami, může být relevantní pro zjištění ze studie receptorů cannabis1 v postmortální tkáni subjektů se schizofrenií.39 Tato studie uvádí, že receptory cannabis1 byly zvýšeny ve frontální kůře subjektů se schizofrenií bez ohledu na to, zda subjekty užívaly konopí v blízkosti smrti. Naproti tomu u subjektů, které užívaly konopí v blízkosti smrti, byly receptory cannabis1 zvýšeny v kaudate-putamen, ať už trpěly schizofrenií, nebo ne. Tato zjištění lze interpretovat jako předběžné údaje, které naznačují, že užívání konopí spojené se schizofrenií může představovat formu samoléčby. Je však třeba provést mnohem rozsáhlejší studii kanabinoidního systému v CNS osob se schizofrenií, než bude možné takovému tvrzení přikládat významnou váhu.
.