Klíčová slova
hypermobilita, dysplazie pojivové tkáně, ehlers-danlosův syndrom, beightonova škála, dysautonomie, syndrom posturální ortostatické tachykardie, syndrom dráždivého tračníku, porucha aktivace žírných buněk, artikulo-autonomní dysplazie
Úvod
Skutečně málo rozpoznaných a tragicky špatně léčených je 20 % žen a 10 % mužů, jejichž tkáně jsou pružnější a křehčí než průměr . Málokterá možnost prevence a léčby přesahuje možnost rozpoznat hypermobilitu, kterou lze snadno zjistit tak, že pacienta požádáme, aby zatlačil palcem na předloktí (obrázek 1). Tento varovný příznak může ukázat cestu k podrobnějšímu vyšetření, které je v kompetenci praktického lékaře, jehož široké klinické znalosti dobře odpovídají multisystémovým problémům, které mohou vzniknout v důsledku ochablé pojivové tkáně. Zde podávám přehled o povaze poruch hypermobility, ukazuji, že spíše obecné než subspecializační znalosti mohou vést k terapii, která těmto pacientům změní život, a ukazuji, jak genetické testování přivádí symptomatické popisy jako fibromyalgie nebo chronický únavový syndrom do rozlišujícího světla precizní medicíny.
Obrázek 1. Hypermobilita.
Než budou moci pacienti s hypermobilitou získat výhody obecné medicíny, je třeba překonat několik překážek. První se odvíjí od průkopnického, ale krátkozrakého zaměření dermatologů Ehlerse a Danlose, kteří vtiskli neuvěřitelné a exotické roztažení kůže jako zavádějící symbol poruch ochablosti pojivové tkáně. Druhou překážkou je narůstající propast mezi praktickou a genetickou medicínou, přičemž ta první se přiměřeně soustředí na běžná onemocnění, zatímco ta druhá donedávna používala specializovanou technologii k popisu těch vzácných. Nepřehledná eponyma se skličujícími podtypy a odbornými termíny jsou jako malé provincie nehostinné ciziny, na jejichž zmapování si žádný světoběžník nenajde čas. Proti těmto překážkám stojí praktický přístup k hypermobilním poruchám, který se soustředí na rozpoznání na základě anamnézy a fyzikálního vyšetření a technické záležitosti týkající se eponym, podtypů a genetického testování přenechává subspecialistům osloveným po prvním životně důležitém kroku předpokládané diagnózy. Po rozpoznání a odeslání zůstává flexibilní pacient závislý na svém primárním lékaři, neboť pouze on může začlenit doporučení a výsledky testování do všeobecného domácího lékařství.
Terminologie
Zvýšený rozsah pohybu na více artikulačních (kloubních) místech se vyskytuje u velkého počtu onemocnění, od chromozomových poruch, jako je Downův syndrom, až po poruchy, jako je Ehlers-Danlosův syndrom (EDS), známý svou hypermobilitou. McKusick tuto kategorii poruch známých pro ochablost tkání zpopularizoval jejich seskupením jako dědičné poruchy pojivové tkáně, včetně Marfanova syndromu, na který se zaměřil jako kardiolog. V roce 1977 Dr. Peter Beighton, známý svou škálou měřící flexibilitu, uspořádal zasahující literaturu postulováním 6-7 typů EDS, nyní zjednodušených nedávnými pokyny jako EDS klasická, vaskulární a hypermobilní . Nyní je jasné, že tyto typy mají značné překrývání příznaků mezi sebou a příbuznými poruchami, jako je nedokonalá osteogeneze (s četnými zlomeninami), Marfanův syndrom (dilatace/disekce velkých cév), Sticklerův syndrom (změny očí a artritida) a mnoho dalších.
Spíše než se zabývat jednotlivými nemocemi považuji za užitečnější zaměřit se na dva hlavní chorobné procesy z dysplazií pojivové tkáně, ilustrované mnoha příznaky uvedenými v tabulce 1. První z nich je bolest opotřebovaných kloubů (osteoartróza), která se liší od oteklých, červených kloubů zánětlivé (autoimunitní nebo zánětlivé) artritidy, s níž se setkáváme u revmatoidní artritidy, lupusu, Sjögrenova syndromu nebo ankylozující spondylitidy. Druhým problémem je nerovnováha autonomního nervového systému (dysautonomie) způsobená elastickými cévami při poruchách hypermobility . Roztažitelné cévy způsobují hromadění krve v pánvi a nohách, s nižším krevním tlakem a závratěmi/mdlobami při stání (ortostatická hypotenze). Snížený průtok krve do hlavy časem aktivuje sympatické rameno autonomního nervového systému (adrenalinové rameno „útěk nebo boj“), což vede k několika problémům: 1) syndrom posturální ortostatické tachykardie (POTS) s tachykardií, úzkostí, chronickou únavou a „mozkovou mlhou“ (intervaly snížené pozornosti a paměti), 2) syndrom dráždivého tračníku v důsledku inhibice střevní motility (parasympatický útlum) se zácpou střídanou průjmem, nadýmáním, refluxem, bolestmi žaludku, dysfagií, nevolností a 3) poruchou aktivace žírných buněk s přechodnými vyrážkami, kopřivkou/reaktivní kůží, astmatem/zadýcháváním a nesnášenlivostí potravin/léků. Vymyslel jsem širší termín, který usnadňuje rozpoznání jakékoliv hypermobilní poruchy a rozeznává dva hlavní důsledky kloubní/tkáňové laxity: artikulo-autonomní dysplazie nebo kloubně-únavový komplex.
Tabulka 1. Typické nálezy a jejich četnost u syndromů hypermobility. *Z 320 pacientek a 54 pacientů starších 12 let hodnocených pomocí podrobných dotazníků v roce 2017; TMJ – temporomandibulární kloub; POTS – syndrom posturální ortostatické tachykardie. Seznam příznaků částečně upraven podle Wilson GN, Cooley WC: Preventive Health Care for Children with Genetic Condition: Zajištění lékařského domova. 2. vyd. Cambridge, MA. Cambridge University Press, 2006.
HISTORIE (procenta)*
Dětství: Koliky (28), potíže s krmením (19,4); nemotornost, mnoho pádů (29,1)
Dítě/dospívající: Pomalé přibývání na váze (12); vědomí ohebnosti (55,6); předváděl kloubní triky (53,6)
rané bolesti kloubů (42,1); aktivity dospívajících omezené bolestí-úrazem (55,4); časné brýle (46,8)
orthodoncie (61,4 %) onemocnění dásní (11,3); špatná sklovina/mnoho kazů (31,6)
Kloubní problémy: Praskání (81,6); subluxace (62); praskání, chytání, bolest TMJ (51,2)
bolest alespoň 2 kloubů (80,3); operace kloubů (33); mnoho výronů (26); zlomeniny >2 (31,5)
hernie páteřní ploténky (29,3)
Problémy s kostrou: Skolióza (31); pectus (2,2); chůze-nástup/výstup (9,3); ploché nohy (15,5)
Kůže: Snadná tvorba modřin (61); elastická kůže (15); sametová (18); neobvyklé jizvy (36,3)
striae před těhotenstvím (73); pomalé hojení (32,4)
Genitourinární (ženy): Menoragie (61,2); endometrióza (11,3); cysty na vaječnících (55)
syndrom polycystických vaječníků (8,5); problémy s močovým měchýřem (46,1); tříselná/femorální kýla (11,5)
Neuromuskulární: Migrény (51,7); každodenní bolesti hlavy (62,3); potřeba léků proti bolestem hlavy (45)
Chiariho deformace (10,6); neurochirurgický zákrok (2,9); necitlivost/mravenčení (48,7); špatná rovnováha (48,6)
neuropatické vystřelující bolesti (37,3); bolesti svalů/křeče (51,7); svalová slabost (32,4)
GI/střeva: Zácpa-průjem (67,1); nadýmání-reflux-bolest žaludku (57,3)
problémy se žlučníkem (12,9); obtížné polykání (23); častá nevolnost (44,9)
Srdce: Prolaps mitrální chlopně (8,7); aneurysma (0,9); arytmie jiná než tachykardie (6,8)
POT: Závratě při stání (69,8); synkopa (34,5); chronická únava (81,8); potíže se spánkem (43,5)
mozková mlha (špatná paměť nebo občasné soustředění-70,8); citlivost na teplo/chlad (77,5); abnormální pocení (25); tachykardie (72,8); záchvaty úzkosti-paniky (61,3); záliba v soli (51,2)
Imunitní/mastné buňky: Přechodné vyrážky (33,4 %); kopřivka/reaktivní kůže (45,9 %); astma/zadýchávání (39,3 %); nesnášenlivost potravin a léků (61,5 %)
Laboratoř/zobrazení: Nízká hustota kostí (2,1); nízká hladina vitaminu D (28,7); nízká hladina vitaminu B12 (2,7); hypotyreóza (11,5); nízká hladina feritinu (1,7); nízká hladina železa (6,7); zvýšená hladina antijaderných protilátek (7.1)
Průměrný počet nálezů z 80: ženy >12 (35,4 nálezu) muži >12 (21,5 nálezu)
Fyzické (procento)
Stav: Vysoká-výška >90. percentil (55,2); těžká-BMI >28 (21,3); hubená-BMI <19 (14,2)
Marfanoidní habitus (44); arachnodaktylie (46,4); Walker-Murdochův znak přítomen (40,2)
Obličej: Dlouhá (25.7); těsná spodní část obličeje (5.4); modrošedé skléry (1.6); vysoké patro (53.5)
Kůže: Měkká (81.4); průsvitná (23.8); elastická-lift >1 palcový záhyb kolem čelisti na středu předloktí (51.3)
Záhyby se skládají z vnější (epidermální) vrstvy (35.4); neobvyklé jizvy (42,1 %)
Beightonovo skóre: 0-3 body (8,4); 4-6 bodů (32,6); 7-8 bodů (38,8); 9 z 9 bodů (20,2)
Další manévry: Spojení rukou nad ramenem – za zády (68)
modlitební znamení vzhůru za zády (71,3); přenesení ruky kolem zad tak, aby se dotkla pupku (19,5)
Kosterní: Kyfóza šíje (41,2); skolióza (22,3); lordóza (32,8); ploché nohy (39,6)
chůze-nástup nebo výstup (28,3)
Neurologické: Svalová slabost (11,2); snížená svalová hmota (8,8)
špatná rovnováha při tandemové chůzi (33,4)
Průměrný počet nálezů ze 40: ženy >12 (17,9 nálezů) muži >12 (15.7 nálezů)
Artikulo-autonomní dysplazie (AAD)
Termín jako „artikulo-autonomní dysplazie“ nebo AAD může sjednotit přístup k poruchám ochablosti pojivové tkáně/hypermobility a čelit třem problémům, které komplikují jejich rozpoznání: 1) mnoho lékařů a genetiků považuje dysplazie pojivové tkáně za vzácná a extrémní onemocnění, i když ve skutečnosti postihují asi 1 % populace 2) diagnostické pokyny EDS , i když zjednodušují hlavní typy EDS na klasickou, vaskulární a hypermobilitu, stále matou tím, že uvádějí mnoho menších typů, které tvoří překrývající se spektrum příznaků, a 3) téměř obligátní dysautonomie, která doprovází EDS a příbuzné poruchy (tabulka 1), je vynechána jako diagnostické kritérium, což je analogické popisu slona bez uvedení jeho chobotu. AAD označuje nevyhnutelnou fyziologickou spojnici mezi volnou tkání a dysautonomií stejným způsobem, jakým metabolické nebo hepatorenální syndromy popisují, jak obezita vede k onemocnění jater/diabetu nebo selhání jater způsobuje onemocnění ledvin.
Stejně jako většina medicínských vzorců nebo syndromů, včetně EDS, je AAD komplexem příznaků s mnoha základními příčinami. „Articulo“ odkazuje na kloub, přičemž si uvědomujeme, že postižení jakékoli kloubní složky – kůže, nervu, svalu, kosti, pojivové tkáně, cévy – způsobuje podobný vzorec ochablosti kloubní tkáně s autonomní nerovnováhou. I v rámci specifických „typů“ EDS se v různé míře vyskytuje křehkost kůže, snížená hustota kostí s náchylností ke zlomeninám, svalová slabost s bolestmi (myalgie), neuropatie s necitlivostí/brněním, syndromy karpálního tunelu nebo regionální bolesti, autonomní změny včetně tachykardie, úzkost, neodpočinkový spánek, střevní imobilita, kopřivka/vyrážky, intolerance potravin a léků. Nezjistil jsem velké rozdíly mezi pacienty odpovídajícími jednotlivým typům EDS, což ilustrují častější kožní změny u klasického cEDS typu I oproti větší flexibilitě kloubů u hypermobilního hEDS typu III. Frekvence příznaků u 374 pacientů registrovaných systematickým dotazováním se výrazně nelišila mezi těmi, které jsem diagnostikoval jako cEDS versus hEDS, a dokonce ani 8 pacientů označených jako možný vaskulární vEDS tím, že měli mutace genu pro kolagen typu III, se nijak nevyznačovalo (aneuryzmata přítomná u jednoho z 8 pacientů měla stejně nízkou frekvenci i v ostatních kategoriích EDS). Nejdůležitější je koncept spektra EDS, který je podle mého názoru nejlépe reprezentován jako AAD.
Rozpoznání komplexu příznaků AAD, způsobeného EDS a příbuznými dysplaziemi pojivové tkáně, zabrání smutnému putování pacientů od specialisty ke specialistovi, symptomatickým diagnózám, jako jsou závratě, mdloby, fibromyalgie nebo chronická únava, a tragickému utrpení, když je k dispozici mnoho preventivních strategií a léčebných postupů. Rozpoznání dysautonomie navíc vysvětluje úzkost z POTS a depresi, která často doprovází chronickou bolest nebo omezení aktivity , rozdíly v chování, které lze rozpoznat jako důsledky spíše lékařského než psychiatrického onemocnění.
Genetické testování podporuje koncept kloubně-autonomní dysplazie
Zjistilo se, že jejich charakteristika jako dědičné poruchy pojivové tkáně , extrémnější formy EDS a příbuzných poruch vykazují autozomálně dominantní dědičnost, což znamená, že postižení jedinci mají jednu normální a jednu abnormální formu genu (alelu). Dominantní dědičnost dává smysl, protože defektní protein produkovaný abnormální alelou, analogický pokřivené cihle, by se mísil s normálními cihlami z druhé alely a vytvářel by rozviklanou strukturu. Uznání kloubu nebo kloubního spojení jako vícesložkové struktury, omezené překrývající kůží, podepřené vnitřní kostí a chrupavkou a působící prostřednictvím vnitřního nervu, svalu, šlachy, kloubní výstelky a cévy, zase znamená, že kterýkoli z těchto prvků může být ovlivněn, aby vznikla dysplazie, narušení tkáně odlišné od malformací způsobených jinými genetickými poruchami. Rozvoj klonování a sekvenování DNA by potvrdil fungování autozomálně dominantní dědičnosti a schopnost genů měnících jakýkoli prvek struktury kloubu způsobit symptomatiku AAD.
Genetické testování začalo se zaměřením na „kandidátský“ gen vybraný kvůli příznakům pacienta, což ilustruje testování genu fibrilin-1 u Marfanova syndromu . Sekvenování písmen AGCT DNA genu, „textu“ nukleotidů, mohlo odhalit záměny nebo „překlepy“, které změnily aminokyseliny kódovaného proteinu a jeho zamýšlenou funkci. Pak přišla nová technologie zvaná NextGen neboli rychlé paralelní sekvenování DNA, obdoba čtení všech stránek knihy najednou, nikoli od konce do konce . To umožnilo sekvenování skupin genů (panelů), jako jsou ty, které způsobují kardiomyopatii nebo dysplazii pojivové tkáně, nebo dokonce všech 23 000 genů v každé lidské buňce (našem genomu) za 2-3 měsíce . Sekvenování protein kódujících nebo exonických oblastí genů, nazývané sekvenování celého exomu (WES), lze objednat u mnoha společností a v mé praxi bylo u poloviny mých pacientů pořízeno za méně než 200-300 USD z vlastní kapsy (ceníková cena je 9000 USD a částka účtovaná pojišťovně se pohybuje kolem 20 000 USD).
Ačkoli interpretace průměrných 12 000 variant DNA podrobně popsaných pomocí WES zůstává problémem, který je zmenšován rostoucí epidemiologií variant v normální a nemocné populaci, výtěžnost genových změn přispívajících k symptomům AAD u 620 pacientů podstupujících WES v mé praxi je více než 60 %. Kromě více než 80 mutací kolagenních genů, včetně mutací kolagenu typu I obvykle spojovaného s osteogenesis imperfecta, kolagenu typu V často spojovaného s klasickou EDS, kolagenů typu VI, IX a XII původně popsaných u myopatií a obávaného kolagenu typu III spojovaného s vaskulární EDS, se opakovaně vyskytují mutace v genech ovlivňujících kůži, nervy, svaly, fibrilární a cévní komponenty, které posilují koncept AAD, kde změna kterékoli kloubní komponenty vyvolává vzorec příznaků a symptomů popsaný v tabulce 1. Nyní může rozpoznání EDS a příbuzných poruch zahrnutých do konceptu AAD podpořit klinický dojem objektivním důkazem DNA, který umožňuje poradenství pacientovi a rodině.
Diagnostika a terapie poruch hypermobility/AAD
Pozornost na hlavní příznaky bolesti kloubů/fragility a autonomní (střevní, srdeční, imunitní poruchy) může vést k rychlým testům na hypermobilitu, jak ukazuje obrázek 1. Příznak palce k předloktí může předznamenat celou Beightonovu škálu, která dává jeden bod oboustranně za prsty přitisknuté dozadu za 90 stupňů na ruce, dotyk palce k předloktí, hyperextenzi lokte s nataženýma rukama, hyperextenzi kolen tak, aby se vytvořila křivka nohy dozadu, a 1 bod za schopnost dotknout se dlaněmi podlahy . Krátký průzkum příznaků, jako jsou příznaky uvedené v tabulce 1, může potvrdit podezření, k čemuž může přispět zařazení některých hodnocení uvedených v dolní části tabulky 1 do fyzikálního vyšetření. Všimněte si, že ne všichni pacienti s AAD jsou vysocí nebo štíhlí a že značná část z nich bude mít nadváhu v důsledku omezení aktivity z důvodu bolesti a únavy. Mnozí budou mít elastickou kůži, která se vyšetřuje vytažením záhybů kolem čelisti nebo na předloktí, zejména pokud se jedná o tenké, povrchové záhyby epidermis. Časté je nahromadění bílé tkáně nebo tvorba keloidů kolem jizev a užitečné může být posouzení Beightonova nebo jiných hypermobilních manévrů uvedených v tabulce 1. Může být zaznamenáno pokleslé držení těla s předsunutým zakřivením krku, skoliózou a lordózou spolu s plochýma nohama nebo vybočováním (více než vbočováním) při chůzi. Svalová síla bude u některých pacientů snížená spolu se špatnou rovnováhou při tandemové chůzi, ale všeobecný lékař s omezeným časem se musí věnovat pouze několika z těchto fyzikálních příznaků; zbytek stanoví doporučení.
Nejdůležitější budou ortopedi obeznámení s osteoartrózou a doprovodnými změnami u EDS, jako jsou degenerativní změny kloubů, zhoršující se chrupavka, plikové pásy a oblasti mrtvé kosti. Žádoucí je zkušený a konzervativní ortoped, který si uvědomuje špatné výsledky operací „zpevňujících“ nebo nahrazujících klouby. Kardiolog může dokumentovat POTS pomocí testu na nakloněném stole pro ortostatické změny srdeční frekvence a krevního tlaku a také provést elektro- a echokardiografické vyšetření k vyloučení dilatace aorty nebo aneuryzmat. Neurolog může posoudit běžné migrény nebo každodenní bolesti hlavy, Chiariho deformaci, ke které dochází při sklouzávání a herniaci ochablé mozkové tkáně, neuropatii v důsledku zúžení uvnitř ochablých kloubů a svalové změny označované popisem příznaku fibromyalgie a zvýrazněné častými myopatickými genovými změnami, které podporují nový termín myopatická EDS . Alergologové obeznámení s aktivací žírných buněk a gastroenterologové, kteří mohou dokumentovat nízkou motilitu střev, jsou cennými doplňky subspecializačního týmu a nikdo není cennější než primární lékař pro řízení mnoha doporučení a léků, které mohou být zapotřebí. Ačkoli se to od genetika může zdát zvláštní, myslím, že subspecializační hodnocení, která vedou k terapii, jsou hodnocena výše než genetické hodnocení a testování, ale to druhé může být užitečné při rozptýlení domněnek o psychiatrickém onemocnění .
Léčba začíná cvičebním programem, který může prospět jak artritidě v důsledku hypermobility kloubů, tak její reflexní dysautonomii. Pozornost věnovaná bolestem kloubů (rostoucí bolesti se objevují v noci) nebo zranění/deformaci skeletu může zavést prevenci tím, že si pacient uvědomí svůj stav (všimněte si v tabulce 1, že mnozí nepovažují svou flexibilitu za abnormální). Úrazům způsobeným opotřebením lze předcházet zpevněním náchylných kloubů, bederními pásy pro podporu zad a volbou aktivit chránících klouby, jako je plavání místo běhání. Pacienti by měli zůstat aktivní s mírným posilováním a dalšími přiměřenými aktivitami, které posilují svaly kolem kloubů a zabraňují cyklům nečinnosti, které zhoršují chronickou únavu nebo fibromyalgii. Mnohým pomohla vhodná fyzikální terapie, léčba bolesti, vedení ke cvičení a neoficiální léky, jako jsou glukosaminové/chondroitinové preparáty, ale je třeba se vyhnout uvolňujícím lékům, které zbavují klouby svalové ochrany, a steroidním injekcím, které maskují zranění, podporují osteoporózu/degeneraci a přinášejí pouze dočasnou úlevu.
Základem terapie dysautonomie je hydratace (8-10 sklenic tekutin denně), sůl (chybí labilní hypertenze) a dieta s vysokým obsahem bílkovin, vše zaměřené na zvýšení objemu tekutin v krvi a zlepšení mozkové cirkulace. Další nutriční terapie může zahrnovat vitamin C (2 g denně) vitamin D (>2000 jednotek denně, více než 400-800 v multivitaminech), vitamin B12 (1-2,5 mg denně). Nízké střevní motilitě neboli gastroparéze pomáhá vyhýbání se tekutinám před jídlem, menší a častější jídla, probiotika, enzymové preparáty a podle sdělení mnohých i nižší obsah lepku a mléčných výrobků, které jsou častými dráždidly. Programy cvičení v poloze na zádech, biofeedback a mnoho možností medikace jsou k dispozici u kardiologů pro POTS (např. beta-blokátory, Midodrine, Florinef), u neurologů nebo odborníků na léčbu bolesti (např. Gabapentin, Lyrica) nebo u alergologů, kteří mohou poskytnout antihistaminové protokoly k potlačení žírných buněk (např. Zyrtec, Zantac, Cromolyn, Singulair). Výhodou genomického testování, jako je WES, které jde nad rámec genů známých jako příčina dysplazie pojivové tkáně, jsou nové nálezy, jako jsou geny související se svaly, o nichž je nyní známo, že způsobují EDS, a dokumentace náhodných nebo sekundárních nálezů, jako jsou mutace genů pro rakovinu prsu a vaječníků. Zjištění genů spojených se závažnějšími příznaky umožňuje pacientům znát rizika pro potomky a zvolit strategie prenatální nebo preimplantační genetické diagnostiky slučitelné s jejich hodnotami.
Prezentace případu
Eva přišla ke svému lékaři v 18 letech, malátná, malátná, úzkostná a nemocná od žaludku, tak vyčerpaná, že v pátek večer odešla do důchodu, aby si celý víkend odpočinula. Byla zdravá, aktivně se věnovala gymnastice a roztleskávání, statečná a bystrá dívka, jejíž vytrvalost navzdory zranění získala potlesk trenérů. Pak přišla chřipka, z níž se nikdy neuzdravila, nevolnost tak silná, že nemohla jíst, úbytek na váze, mdloby ve třídě, noční buzení s bušícím srdcem, ranní probuzení bez posilujícího spánku. Eva navštívila mnoho lékařů, dokonce i pohotovost, když jí bušení srdce a panika vyrazily dech. Říkali, že jí nic není, jen stres, všechno je v její hlavě. Uklidnila se, ale nevyléčily ji prášky, v práci se jí nedařilo kvůli únavě a zmatenosti, přemýšlela, jestli se nezbláznila. Nepoznaná byla její jemná a křehká kůže, tvrdá a silná menstruace, každodenní bolesti hlavy a ze všeho nejvíc zarážející hypermobilita, o níž se ona i její rodina domnívali, že je normální: „Ano, jsme ohnutí a s dvojitými klouby, copak ne všichni?“ Eva by odpověděla, kdyby se jí na to někdo zeptal.
Naštěstí Eva vyhledala nového primárního lékaře, který byl schopen zdokumentovat mnoho příznaků a symptomů uvedených v tabulce I. Eva měla časné koliky a reflux s potížemi při kojení, byla velmi ohebná, matka jí říkala „dítě bez kostí“, a když byla starší, seděla na kolenou s nohama nataženýma za sebou (poloha „W“), říkala, že je to pohodlnější. Zpočátku chodila pomalu, často padala a působila neohrabaně, ale brzy byla aktivní a všude lezla, rodiče přiváděla k úžasu tím, že si dávala nohu kolem krku nebo s lehkostí dělala roznožky. Když však nastoupila na základní školu, začala si stěžovat na artralgie, v noci ji bolely nohy a po aktivitě ji trápila kolena a kotníky. Její pediatr uklidňoval rodiče, že má jen „růstové bolesti“, ale ti se začali více obávat, když se pokoušela hrát fotbal a stále si vyvracela kotníky, přičemž jeden výron si vyžádal dvouměsíční obutí poté, co byla zjištěna stresová zlomenina.
Eva musela přestat s fotbalem, ale zjistila, že s přibývajícím věkem vyniká v gymnastice, přičemž si vybírá cvičení na podlaze kvůli špatné rovnováze na kladině a sklonu k vytahování ramene na bradlech. Všimla si, že jí při pohybu praskají klouby, a často je praskala schválně, protože se zdálo, že to uvolňuje napětí a bolest. S úspěchem zkoušela roztleskávání při manévrech, ale zjistila, že je příliš citlivá na teplo. Ostatní dívky jí říkaly „rajčatový obličej“, protože se při sestavách přehřívala a snadno se unavila a často potřebovala po cvičení den odpočinku. Znovu se objevily její zažívací problémy s častou zácpou a bolestmi žaludku, často se cítila nafouklá a potřebovala projímadla. V šesté třídě už kvůli střevním potížím a bolestem kloubů chyběla ve škole, často se cítila unavená a měla závratě. Ráno se necítila odpočatá a o víkendech často podřimovala, což byl odklon od jejího dřívějšího aktivního a nadšeného životního stylu. Často pociťovala úzkost, kterou nebyla schopna vysledovat v souvislosti s nějakým konkrétním stresem ve škole nebo v rodině, a ráno ji začala bolet hlava, o níž si myslela, že je způsobena špatným spánkem. Rodiče ji opět vzali k pediatrovi a opět jim bylo řečeno, že jí nic není, jen obvyklý školní stres.
Když bylo Evě 14 let, prodělala těžké onemocnění podobné chřipce a měsíc nechodila do školy s velkou únavou, bolestmi hlavy, nevolností, zvracením a hubnutím. Měla hrozné závratě a bolesti na hrudi, občas měla pocit, že jí buší srdce (měla palpitace). Rodiče vyhledali radu jiné pediatričky a ta Evu poslala ke kardiologovi, který si myslel, že má tachykardii ze stresu a úzkosti spojené s nemocí. Dal Evě propranolol, beta-blokátor, aby zpomalil její srdeční tep, ale ona byla ještě více unavená a nyní byla většinu dne upoutána na lůžko. Bolesti kloubů se po nemoci ještě zvýšily, většinu dne proležela v posteli, byla smutná a úzkostná, když se ji rodiče snažili vyvést ven nebo vzít na projížďku. Přivedli ji zpět k druhému pediatrovi, který ji odeslal na psychiatrii, a byl jí nasazen Zoloft, který měl pomoci s úzkostí a depresí. Po několika dnech Evě propukla vyrážka s kopřivkou a musela tento lék vysadit. I nadále trpěla závratěmi a navštívila další dva specialisty, gastroenterologa, který se domníval, že by mohla mít celiakii, a specialistu na ušní-nosní-krční, který diagnostikoval závratě a poslal ji na neurologii. Tomuto lékaři řekla o bolestech hlavy vycházejících ze zadní části hlavy a bylo provedeno vyšetření magnetickou rezonancí hlavy vleže, které bylo normální.
Vyhodnocením pravděpodobné diagnózy AAD jejím primárním lékařem bylo zahájeno další kolo odesílání k dalším specialistům včetně neurologie, kde vyšetření magnetickou rezonancí hlavy ve vzpřímené poloze prokázalo herniaci Chiariho deformity. Kardiolog zdokumentoval abnormální tilt-table test spolu s nízkou pohyblivostí střev a prokázal, že její úzkost a stresová únava byly způsobeny dysautonomií. Strategie výživové hydratace, soli a vysokého obsahu bílkovin spolu s léčbou beta-blokátory a antihistaminiky zlepšily její únavu a střevní příznaky a zmírnily bolesti hlavy. Bylo rozhodnuto, že Chiariho hernie o velikosti 4-5 mm není dostatečná, aby vyžadovala operaci, a její psychiatrická léčba byla uznána jako léčba sekundárních příznaků zdravotní poruchy. Některé z jejích subspecialistů, kteří byli skeptičtí k její klinické diagnóze, přesvědčilo genetické vyšetření, které dokumentovalo změnu v genu pro alfa-1 řetězec kolagenu typu V, zkráceně COL5A1, což je častý nález u pacientů s EDS. Eva zdědila tuto mutaci po své matce, která měla mírnější příznaky EDS a nyní je dokázala lépe zvládat.
Během několika měsíců se Evě vrátilo zdraví a vitalita a ona „získala zpět svůj život“, jak by řekla ona i její rodiče. Stále měla občas bolesti kloubů, úzkost a únavu, ale „moudré cvičení“ na vybudování ochrany svalů kolem kloubů, nutriční přístupy k dysautonomii a přístupy biofeedbacku k odvrácení úzkosti jí změnily život . Všechny tyto léčebné postupy byly důsledkem uznání ze strany jejího praktického lékaře, který byl nyní schopen koordinovat péči o Evu a její matku a poskytovat zdroje pro pochopení EDS i jejích základních genových změn . Přechodem na další generaci byla schopnost informovat Evu o jejím 50% riziku předání mutace COL5A a o některých rizicích předčasného porodu a poporodního krvácení v každém budoucím těhotenství .
- Remvig L, Jensen DV, Ward RC (2007) Epidemiologie obecné kloubní hypermobility a základ navrhovaných kritérií pro syndrom benigní kloubní hypermobility: přehled literatury. J Rheumatol 34: 804-809.
- Steinman B, Royce PM, Superti-Furga A (1993) Ehlers-Danlosův syndrom. In: Klíčová slova pro genetiku: Sborník příspěvků k problematice Eldersova syndromu: Connective Tissue and its Heritable Disorders. B Steinman, PM Royce (Eds) Wiley-Liss: New York pp. 351-407.
- McKusick VA (1956) Heritable disorders of connective tissue. CV Mosby: St. Louis.
- Bloom L, Byers P, Francomano C, Tinkle B, Malfait F (2017) The International Consortium on the Ehlers-Danlos Syndromes. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 175: 5-7.
- Gazit Y1, Nahir AM, Grahame R, Jacob G (2003) Dysautonomie u syndromu hypermobility kloubů. Am J Med 115: 33-40.
- Pizzo PA1 (2013) Lekce úlevy od bolesti — osobní postgraduální zkušenost. N Engl J Med 369: 1092-1093.
- Pyeritz RE (2008) Malá molekula na velkou nemoc. N Engl J Med 358: 2829-2831.
- 8. Wyandt HE, Wilson GN, Tonk VS. Kapitola 11: Sekvenování genů a genomu: Genové sekvenování: interpretace genetické variability na úrovni nukleotidů. In: Human Chromosome Variation: Springer Nature, Singapore
- Mefford HC (2012) Diagnostic exome sequencing–are we there yet? N Engl J Med 367: 1951-1953.
- http://hypermobility.org/help-advice/hypermobility-syndromes/beighton-score/
- Castori M, Morlino S, Celletti C (2013) Rewriting the natural history of pain and related symptoms in the joint hypermobility syndrome/Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type. Am J Med Genet A 12: 2989-3004.
- Simpson MR (2006) Benigní syndrom hypermobility kloubů: hodnocení, diagnostika a léčba. J Am Osteopath Assoc 106: 531-536.
- Kirk JA, Ansell BM, Bywaters EG (1967) The hypermobility syndrome. Muskuloskeletální obtíže spojené s generalizovanou hypermobilitou kloubů. Ann Rheum Dis 26: 419-425.
- Wilson GN (2014) Presymptomatická a preimplantační genetická diagnostika: Neurologie, NextGenetics a příští generace. JAMA Neurol 71: 403-404.
- Castori M, Morlino S, Celletti C (2012) Léčba bolesti a únavy u syndromu hypermobility kloubů (tzv. Ehlers- Danlosův syndrom, hypermobilní typ): zásady a návrh multidisciplinárního přístupu. Am J Med Genet A 158: 2055-2070.
- Castori M, Morlino S, Celletti C (2013) Rewriting the natural history of pain and related symptoms in the joint hypermobility syndrome/Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type. Am J Med Genet A 161A: 2989-3004.
- Bathen T, Hangmann AB, Hoff M (2013) Multidisciplinární léčba postižení u Ehlers-Danlosova syndromu hypermobility/ syndromu hypermobility typu: pilotní studie s využitím kombinace fyzické a kognitivně-behaviorální terapie u 12 žen. Am J Med Genet A 161A: 3005-3011.
- EDS (2018) Ehlers-Danlos Syndrome National Foundation.
- OMIM (2018) Online Mendelian Inheritance in Man.
- Wilson GN (2014) Exome analysis of connective tissue dysplasia: death and rebirth of clinical genetics? Am J Med Genet A 164A: 1209-1212.