Indledning
Insulinomer er sjældne funktionelle neuroendokrine tumorer (NET’er) i bugspytkirtlen. Udfordringerne i forbindelse med insulinomdiagnose, lokalisering og kirurgisk behandling har gennemgået ændringer i løbet af de seneste årtier. Ud over at beskrive de tidligere standarder for behandling af insulinom vil denne gennemgang uddybe nutidens bedste praksis og de seneste fremskridt inden for diagnose og behandling.
Vores nuværende forståelse af insulinomer begyndte med Paul Langerhans’ opdagelse af pancreatiske ø-celler i 1869.1-3 I 1922 førte Banting og Bests udvinding af insulin, eller “isletin”, fra en hunds bugspytkirtel til flere undersøgelser, der undersøgte hormonets fysiologiske betydning.2 Året efter, i 1923, introducerede Harris den kliniske mulighed for spontan “hyperinsulinisme” hos patienter med et blodsukker på under 70 mg pr. 100 cc, hvis symptomer blev forbedret ved fodring.2 I 1927 etablerede Wilder og kolleger en sammenhæng mellem hyperinsulinisme og en funktionel isletcelletumor. De foretog en kirurgisk udredning af en patient med hyperinsulinisme, men opdagede kun et uopretteligt isletcellekarcinom med levermetastaser.2 To år senere kunne Roscoe Graham resektere en isletcelletumor og dokumenterede dermed den første kirurgiske helbredelse af hyperinsulinæmi.2 I 1935 udgav Whipple og Frantz et manuskript, der sammenfattede de historiske fremskridt, der definerede insulinomer, sammen med deres egne observationer. Denne artikel var den første offentliggjorte redegørelse for den diagnostiske “Whipple’s Triade”: (1) symptomer på hypoglykæmi fremkaldt af faste; (2) cirkulerende glukoseniveau på under 50 mg/dL på det tidspunkt, hvor symptomerne viste sig; og (3) lindring af symptomerne ved indgivelse af glukose.2
Demografi
Incidensen af insulinom er fire pr. million personer hvert år, og insulinomer præsenterer sig ofte som en solitær pancreastumor.1 Størstedelen af insulinomer er små og måler mindre end 2 cm.4,5 På trods af deres sjældne forekomst er insulinomer den mest almindelige funktionelle neuroendokrine tumor.6 Selv om det store flertal af insulinomer er sporadiske, kan op til 10 % være forbundet med arvelig multipel endokrin neoplasi type I (MEN-1).7 MEN-1 er et autosomalt-dominant syndrom, der hovedsagelig påvirker biskjoldbruskkirtlerne, den forreste hypofyse, den endokrine bugspytkirtel og duodenum, på grund af inaktivering af MEN1-genet på kromosom 11q13.7
Insulinom hos patienter med MEN-1 har yderligere udfordringer, som man ikke støder på i sporadiske tilfælde.8 MEN-1-associerede insulinomer har tendens til at forekomme i hele bugspytkirtlen, er næsten altid multifokale og udvikles tidligere end sporadiske pancreatiske endokrine tumorer.7 Genetisk testning for MEN1-genet bør tilbydes patienter med insulinom, hos hvem diagnosen MEN-1 overvejes. Recidiv af insulinom er også større blandt patienter med MEN-1 syndrom, 21 % efter 10 år sammenlignet med 5 % efter 10 år for patienter uden syndromet.1,8,9 MEN-1 syndrom-associerede insulinomer fortsætter til tider med at være til stede på trods af simpel enukleation og lokale resektioner. Kirurgisk behandling af insulinomer i forbindelse med MEN-1-syndromet bør styres af to principper: total fjernelse af grov sygdom og sikker profylaktisk pancreasresektion.8 Det er derfor vigtigt at behandle disse multifokale læsioner ved at udføre distal pankreatektomi til portvenen sammen med enukleation af tumorer i pancreashovedet ved hjælp af intraoperativ ultralyd (IOUS)6,8. En sådan procedure giver profylaktisk resektion for at minimere recidiv og forhindrer også endokrin og exokrin pancreasinsufficiens.3
Klinisk præsentation og diagnose
Diagnosticering af insulinom kræver præcis skarp klinisk observation og laboratorieundersøgelser. Der er beskrevet forskellige symptomer hos patienter, der præsenterer sig med denne tumor. Desværre bliver kun 53 % af patienterne diagnosticeret inden for 5 år efter, at de har oplevet deres første symptom.10 Spontan hypoglykæmi fra insulinom kan forårsage neuroglykopeniske symptomer. Insulinomer præsenterer sig typisk med neurologiske symptomer på forvirring, svimmelhed og adfærdsændringer.10-12 I svære tilfælde kan patienterne præsentere sig med kramper og koma.10-12 Glukoseniveauer under 55 mg/dL giver en stigning i katekolaminniveauet, som efterfølgende forårsager hjertebanken, rysten, diaphorese og takykardi.3,11 Alle disse symptomer lindres eller forhindres, når patienten indtager glukoserig mad, som beskrevet af Whipple og Frantz (tabel 1).2
  |
Tabel 1 Symptomer på insulinom og hyppighed |
Det er vigtigt at forstå mekanismen for insulinsekretion for at forstå betydningen af de biokemiske analyser, der anvendes til at påvise insulinomer. Proinsulin, der udskilles fra β-celler i de pancreatiske Langerhans-øer, spaltes til insulin og C-peptid.1,3,13 Både proinsulin- og C-peptidniveauerne i blodet er uhensigtsmæssigt forhøjede under hændelser med hypoglykæmi hos en patient med insulinom. Som følge heraf er seruminsulinniveauet også overdrevent højt på trods af et lavt blodglukoseniveau hos disse patienter.1,3,13 Ordineret insulin indeholder ikke C-peptid, og derfor vil hypoglykæmi forårsaget af eksogen insulinadministration vise undertrykte C-peptidniveauer.1,3,13
Når en høj klinisk mistanke om insulinom er bekræftet, udføres biokemiske test baseret på forlænget overvåget faste for at bekræfte diagnosen. 72-timers overvåget faste har i over 80 år været den gyldne standard til diagnosticering af denne tumor.3,9,14 Protokollen indebærer måling af niveauerne af plasmaglukose, insulin, C peptid og proinsulin i den samme prøve og gentagelse af målingerne hver 6. time, indtil plasmaglukoseniveauet er ≤60 mg/dL. På dette tidspunkt reduceres intervallet til hver 1-2 time, og fasten afbrydes enten, når plasmaglukoseniveauet er ≤45 mg/dL, eller når patienten har tegn og symptomer på hypoglykæmi.1 Fraværet af tegn og symptomer, der er typiske for hypoglykæmi under en 72-timers faste, udelukker diagnosen hypoglykæmisk lidelse.1 Ud over et lavt plasmaglukoseniveau foreslås fortolkningen af en positiv 72-timers faste af følgende parametre: forhøjede niveauer af insulin (≥6 μU/mL), C-peptid (≥0,2 nmol/L) og proinsulin (≥5 pmol/L) samt fravær af sulfonylurea i plasmaet.1
På trods af langvarig og pålidelig brug af 72-timers overvåget faste, støtter nyere arbejde ved National Institutes of Health kraftigt brugen af 48-timers faste og målinger af plasmainsulin og proinsulin uden forlænget faste eller anden stimulering eller undertrykkelse. Desuden kan protokollen for 72-timers-testen være forskellig fra center til center, mens 48-timers-testen er let reproducerbar og omkostningseffektiv.9 48-timers-testen udføres ved at måle blodsukkerværdierne af insulin, C-peptid og proinsulin, der opsamles hver 4-6. time. Sulfonylurea måles også, da det kan forårsage hypoglykæmi og ikke er til stede hos patienter med insulinom.1 Testen fortsættes på samme måde som 72-timers fasten, indtil patienten udvikler hypoglykæmi, defineret som plasmaglukose under 40 mg/dL, og neuroglykopeniske symptomer som tidligere nævnt.9 Hypoglykæmiske patienter med uhensigtsmæssige insulin- og C peptidniveauer og negativ sulfonylurea-screening går derefter videre til lokaliseringsundersøgelser.9 I en undersøgelse blev fasten for 95 % af insulinomerne afbrudt efter 48 timer, og meget få var nødt til at faste hele 72 timer, hvor de subtile tegn på neuroglykopeni ikke blev opfanget.9 Det er derfor vigtigt at bemærke, at det meget sjældent kan være nødvendigt med en 72-timers test for at fremkalde tydelig hypoglykæmi.
Preoperativ lokalisering
Når den biokemiske diagnose af insulinom er bekræftet, er det næste skridt præoperativ lokalisering. Den mest effektive metode til lokalisering af insulinomer er stadig et kontroversielt spørgsmål, da både præoperative og intraoperative tilgange er blevet anbefalet. De fleste kirurger lægger vægt på præoperativ billeddannelse for at vurdere, om der er tegn på metastatisk sygdom. Dette giver kirurgen mulighed for at drøfte omfanget og typen af den planlagte operation med patienten.13 Præoperativ lokalisering af insulinomer kan være ikke-invasiv eller invasiv (Figur 1).15 Ikke-invasive billeddannelsesmodaliteter omfatter abdominal ultralyd, bolusforstærket helikal computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og somatostatinreceptorscintigrafi. Invasive undersøgelser er selektiv angiografi, transhepatisk portalvenøs prøvetagning, endoskopisk ultralyd (EUS) og selektiv arteriel calciumstimulering (SACS).15,16 Mens præoperativ lokalisering øger den intraoperative succes, har nogle hævdet, at præoperativ lokalisering ikke er nødvendig.16 De foreslår, at kombinationen af kirurgisk udforskning og IOUS kan identificere mere end 90 % af insulinomerne.16
 |
Figur 1 Fordelingen af følsomhedsgraden af præoperative ikke-invasive og invasive metoder i forbindelse med lokalisering af insulinom, i alle offentliggjorte tilfælde (n=6.222). |
En nyere systematisk gennemgang fra 2014 af alle lokaliseringsteknikker af insulinom, herunder præoperative ikke-invasive og invasive metoder i 6 222 offentliggjorte insulinomtilfælde, evaluerede succesen af ikke-invasive og invasive teknikker.15 Ved anvendelse af ultralyd i 34,4 % af tilfældene blev insulinomer kun lokaliseret korrekt i en tredjedel af tilfældene. I 95 % af undersøgelserne havde ultralydsundersøgelsen en gennemsnitlig følsomhed på mindre end 70 %. MRI havde den højeste følsomhed ved identifikation af de små insulinomer i pancreas, men den gennemsnitlige følsomhed var fortsat ca. 45 %. MRI blev også kun anvendt i 9,5 % af tilfældene og manglede god patientcompliance. SSTR-scintigrafi blev udført i mindre end 1 % af tiden og lokaliserede kun insulinomer i 24,6 % af tiden. CT viste en følsomhed, der varierede fra 2 % til 95,3 % i forskellige undersøgelser, og identificerede insulinomer korrekt i kun 44 % af tilfældene. Den gennemsnitlige følsomhed af CT var mindre end 70 % i de fleste rapporter.15 Ved brug af dynamisk CT med native, arteriel og portalvenefase blev insulinomer imidlertid bedre lokaliseret med en øget følsomhed på henholdsvis 94 %, 95,3 % og 83 %. Kontrastforstærket CT blev også rutinemæssigt anvendt i de fleste tilfælde for at udelukke levermetastaser.15
Der er blevet anvendt en række invasive præoperative lokaliseringsteknikker til lokalisering. Selektiv digital subtraktionsangiografi blev betragtet som guldstandard for præoperativ lokalisering af insulinom, med en succesrate på over 90 %.3,15 Denne succes har været vanskelig at matche efter 1990’erne, da kun 29 %-50 % af insulinomerne blev lokaliseret ved hjælp af arteriografi.5,15 Yderligere problemer med omkostninger og tekniske vanskeligheder har også påvirket dens anvendelighed som en førstelinjestudie for insulinom. Desuden har succesen, tilgængeligheden og den øgede brug af de førnævnte ikke-invasive diagnostiske teknikker og den øgede brug af dem også bidraget til den mindskede anvendelse af invasiv angiografi. En invasiv lokaliseringsundersøgelse, der også er faldet i unåde, er transhepatisk portalvenøs prøvetagning. Her føres et perkutant og transhepatisk kateter ind i en gren af portvenen, hvorefter kateteret føres ind i små vener, der dræner bugspytkirtlen.13,15 Et forhøjet insulinniveau, der udtages fra disse vener, afslører insulinomets placering i bugspytkirtlen. Selv om transhepatisk portvenøs prøvetagning har en sensitivitet på mere end 70 % og har intraoperativ anvendelse, begrænser de særlige færdigheder, der kræves for at udføre proceduren med minimal morbiditet, dens brede anvendelse.
Men blandt de invasive præoperative lokaliseringsteknikker har EUS og SACS fortsat været effektive metoder. EUS kan påvise læsioner så små som 5 mm i bugspytkirtelhovedet med 92,6 % succes, men denne værdi falder til 40 %, når man bevæger sig ud mod bugspytkirtelhalen.15 EUS blev anvendt i ca. 12 % af insulinomfaldene, men opnåede i gennemsnit en succesrate på 73,9 % for lokalisering.15 Endelig har SACS-testen siden sin indførelse i 1989 leveret en anden teknik til lokalisering af insulinomer (især dem <2 cm i størrelse) til regioner i bugspytkirtlen, både præoperativt og intraoperativt.17-19 Denne metode er baseret på calciums aktivitet til at stimulere frigivelse af insulin fra hyperfunktionelle β-celler i insulinomer ved selektivt at injicere calciumgluconat i større arterier i pancreas og efterfølgende måle insulinniveauerne fra blod, der er taget fra levervenerne via et andet kateter (figur 2).17-19 Målinger af insulinkoncentrationen i levervenen foretages 20, 40 og/eller 60 sekunder efter arteriel infusion af calciumgluconat.17 Et trin opad i insulinniveauet med det dobbelte angiver insulinomets anatomiske område i pancreas.17 Ligesom EUS er SACS også operatørafhængig og har en rapporteret sensitivitet på 84 %-94 %.15,17,18
 |
Figur 2 Insulinkoncentrationer i venstre levervene efter intraarterielle calciuminjektioner. |
Operativ lokalisering/behandling af insulinom
Når et insulinom er diagnosticeret biokemisk og lokaliseret præoperativt, er kirurgi det næste skridt. Kirurgisk resektion af insulinom er den gyldne standard for behandling og udgør det eneste middel til kurativ behandling af sygdommen.9,13,15 Patienter med biokemisk diagnose af insulinom opnår kirurgisk helbredelse, der varierer fra 77 % til 100 %.9,20 Den kirurgiske tilgang kan være åben (93,4 %) eller laparoskopisk (6,8 %).15 Medicinsk behandling er forbeholdt patienter med malignt insulinom med uoprettelige metastaser, som udgør ca. 4,4 % af patientpopulationen.15 Cytoreduktiv kirurgi overvejes også i en udvalgt gruppe af patienter med metastaserende insulinom.13 Endelig har robotkirurgi til insulinom, selv om der i det sidste årti er opstået få tilfælde af robotkirurgi til insulinom, ikke resulteret i bedre resultater end laparoskopisk pankreaskirurgi, selv om fordelene ved det tredimensionelle syn og de leddelte instrumenters øgede fingerfærdighed ikke har ført til bedre resultater end ved laparoskopisk pankreaskirurgi.21 Den nuværende kirurgiske mortalitetsrate for insulinom varierer fra 0 % til 4 %, og den store morbiditetsrate er mindre end 20 %.9,13
Open tilgang
Mange anser kombinationen af IOUS og palpation af en erfaren kirurg for at være en overlegen lokaliseringsteknik, der opnår op til 100 % succes (Figur 3).4,9,15,18 Lokalisering med palpation for tumorer med en diameter på mindre end 1 cm har en sensitivitet på 69 %, hvilket stiger til 79 % for tumorer på mellem 1,2 og 3 cm.5 Intraoperativ blodglukoseovervågning er også blevet anvendt til at bekræfte, at alt hyperfunktionelt isletvæv er fjernet, baseret på en stigning på 30 mg/dL i blodsukkerniveauet i prøver taget før og efter tumorresektion (Figur 3).15 På trods af en rapporteret sensitivitet på 87 % er intraoperativ blodglukoseovervågning blevet anvendt meget sjældent, fordi hypoglykæmi under operationen forstyrres af kontinuerlig infusion af glukose under generel anæstesi.15
 |
Figur 3 Fordelingen af sensitivitetsrater for intraoperative modaliteter i forbindelse med lokalisering af insulinom, i alle offentliggjorte tilfælde (n=6.222). |
Differente teknikker til resektion af insulinomer er blevet udført baseret på tumorens placering. Enukleation (56 %), distal pankreatektomi (31,5 %), Whipple-procedure (2,9 %), subtotal pankreatektomi (2,5 %) og i mindre end 1 % af tilfældene total og central pankreatektomi er blevet anvendt.10 Den benigne karakter af de fleste insulinomer gør det muligt at anvende enukleation som den foretrukne procedure, når det er muligt.13,22 Selv om retningslinjerne for at afgøre, hvilke insulinomlæsioner der skal reseceres eller enukleeres, ikke er veletablerede, foretrækker de fleste kirurger generelt lokal tumorresektion, når læsionen anses for at være for stor til sikker excision, multifokal i bugspytkirtlens krop eller hale eller er for tæt på bugspytkirtelgangen.22 Med hensyn til tumorer i bugspytkirtelhovedet kan enukleationer også udføres sikkert ved anvendelse af IOUS. Læsioner i pancreashovedet uden en veldefineret pseudokapsel, med en størrelse >4 cm, eller som er multifokale eller tæt på hovedpancreasgangen, bør imidlertid underkastes pancreaticoduodenektomi.22 Endelig er der for tumorer, der ikke er lokaliseret intraoperativt, blevet udført blinde distale pancreatectomier. Denne procedure frarådes imidlertid nu på grund af procedurens unøjagtighed og manglende terapeutisk succes, dens morbiditet og fremskridt inden for intraoperativ billeddannelse.23
De operative trin i åben insulinomkirurgi omfatter følgende nøglemanøvrer (figur 4-8): Efter laparotomi undersøges maven for tegn på metastaser. Den lille sæk trækkes derefter ind gennem det gastrocoliske ligament, hvorved den forreste overflade af pancreas eksponeres. Derefter udføres en Kocher-manøvre for at mobilisere duodenum og pancreashovedet. Dette giver mulighed for bimanuel palpering af pancreashovedet. På dette tidspunkt er det afgørende at anvende IOUS til at bestemme tumorens/tumorernes placering og deres forhold til pancreasgangene og -karrene.20 Med vejledning fra IOUS kan insulinomer sikkert enukleeres uden at gå ind i pancreasgangene, hvorved man undgår muligheden for postoperativ pancreasfistel. Tumorer bør fjernes intakte for at forhindre lokalt recidiv.13
 |
Figur 4 Intraoperativt billede af insulinom. |
 |
Figur 5 IOUS placeret på insulinom i figur 4 for at identificere massens placering i forhold til vaskulære strukturer og pancreasgang. |
 |
Figur 6 IOUS af figur 4 og 5. |
 |
Figur 7 Enukleation af insulinom, der ses i figur 4, 5 og 6. |
 |
Figur 8 Endeligt eksemplar af insulinom, som vist i figur 4, 5, 6 og 7. |
Laparoskopisk tilgang
I takt med, at anvendelsen af minimalt invasiv kirurgi vinder frem inden for alle kirurgiske områder, er dens anvendelighed i forbindelse med insulinombehandling også opstået. Der er siden 1995 blevet rapporteret om succesfuld laparoskopisk kirurgi for insulinom.24 Siden da har flere publikationer vist, at proceduren er sikker med den ekstra fordel, at opholdet er kortere og genopretningen hurtigere.24,25 Insulinomer er egnede til laparoskopisk excision, da de overvejende er godartede, intrapancreatiske og solitære.24 Laparoskopisk tilgang er bedst egnet, når tumoren er placeret på overfladen af pancreas og er længere væk fra hovedpancreasgangen.25 Insulinomer, der er lokaliseret dybt i kroppen eller halen af pancreas, og som har tæt relation til pancreasgangen, bør underkastes distal pancreatektomi.25 Anvendelsen af laparoskopi ved resektion af insulinomer er vanskelig, når der er multiple tumorer, tumorer i hovedet eller uncinate processus og læsioner i den dorsale side af pancreas, på grund af tekniske begrænsninger ved tilgangen. Derfor afhænger tumordetektion udelukkende af laparoskopisk ultralydsundersøgelse, som opnår 86 % til 90 % lokalisering.24,26
Manglende insulinomer og kirurgiske komplikationer
Trods fremskridt inden for præoperativ og intraoperativ lokalisering kræver ca. 13 % af patienterne reeksploration.4 Morbiditetsraten stiger fra 21 %-25 % ved den primære operation til 50 %-58 % efter reoperation.4,27 Undertiden overses insulinomer, fordi der er flere tumorer, og disse personer bør give stærk mistanke om MEN-I syndrom.27
Kirurgiske komplikationer omfatter pankreasfistel, pseudocyst, intraabdominal absces, pankreatitis, blødning og diabetes.9
Laparoskopiske procedurer har lignende komplikationsrater.25 Pancreasfistler er den mest almindelige komplikation for patienter med insulinomer på grund af kirtlens bløde tekstur.25 De fleste af disse komplikationer håndteres med konservativ drænage og parenteral ernæring med eller uden tilsætning af somatostatinanaloger.
Medicinsk behandling af insulinom
Insulinompatienter, der afventer operation eller ikke er kirurgiske kandidater, kan håndteres med medicinsk behandling og kostændring for at undgå langvarig faste. Det første valg af lægemiddel til patienter med insulinom er diazoxid, et ikke-diuretisk benzothiadiazinderivat. Diazoxid blev primært introduceret i 1950’erne til behandling af hypertension; dets bivirkninger i form af hyperglykæmi har imidlertid gjort stoffet anvendeligt til behandling af insulinom.28 Diazoxid hæmmer insulinfrigivelsen fra β-celler via stimulering af α-adrenerge receptorer og hæmmer også cyklisk adenosinmonofosfatfosfodiesterase, hvilket øger gylcogenolysen.13,29 En dosis på 150-200 mg i to eller tre opdelte doser pr. dag kan titreres til en maksimal dosis på 400 mg pr. dag.13,29 Der er opnået symptomatisk kontrol hos halvdelen af patienterne på diazoxid.6,13,28 Bivirkningerne af diazoxid er hirsutisme, ødemer, gastrointestinalt ubehag, vægtøgning og kvalme, men de fleste patienter tolererer det dog godt.6,28
Somatostatinanaloger octreotid og lanreotid har også givet en anden klasse af midler, der er nyttige i den symptomatiske behandling af insulinom hos patienter med receptorer for lægemidlet. Naturligt somatostatin har en meget kort halveringstid på 2 minutter.30 Octreotid og lanreotid med langtidsvirkende frigivelse har begge høj affinitet over for SSTR2 og SSTR5.30 Disse receptorer findes i varierende grad på insulinomer.31 Hos omkring halvdelen af patienterne med insulinom binder octreotid og lanreotid disse receptorer og sænker plasmainsulinniveauerne.30,31 Den korttidsvirkende formulering octreotid kan dispenseres i mængder på 50 μg subkutant to eller tre gange dagligt, øget op til 1 500 μg dagligt.13 Octreotid med langtidsvirkende frigivelse administreres intramuskulært med en dosis på op til 30 mg hver 28. dag, og 120 mg lanreotid injiceres i det dybe subkutane væv hver 28. dag.30,32 Det er vigtigt at bemærke, at somatostatinanaloger også virker på andre receptorer, der er involveret i reguleringen af væksthormon- og glukagonsekretion fra alfaceller, og derved forårsager forværring af hypoglykæmi hos nogle insulinompatienter.30 Bivirkningerne af disse somatostatinanaloger er hovedsagelig gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme, opkast, diarré, forstoppelse, mavesmerter, malabsorption og kolelithiasis.13
Nyere undersøgelser har også fokuseret på den antiproliferative og vækststabiliserende virkning af somatostatinanaloger på maligne NET’er.30,32 To undersøgelser, den placebokontrollerede, dobbeltblindede, prospektive randomiserede undersøgelse af effekten af octreotid med langtidsvirkende frigivelse i forbindelse med kontrol af tumorvækst hos patienter med metastaserede neuroendokrine midgut-tumorer (PROMID) og den kontrollerede undersøgelse af lanreotid antiproliferativt respons i neuroendokrine tumorer (CLARINET), har vist lovende forlænget progressionsfri overlevelse blandt SSTR-positive NET’er32 . Somatostatinanalogernes mekanisme til at mindske eller standse NET-væksten er blevet tilskrevet hæmningen af celleproliferation af normale celler og tumorceller via induktion af G1-cellecyklusstop og apoptose.30,33 Selv om disse somatostatinanalogers succes hovedsagelig var for tyndtarms-NET’er og nogle pancreatiske neuroendokrine tumorer (PNET’er), er deres antiproliferationsspecifikke virkninger på insulinomer alene endnu ikke blevet defineret. Med hensyn til maligne insulinomer kan det være værdifuldt at fastslå tilstedeværelsen af SSTR2-receptorer i den primære tumor og i metastaser for at undgå alvorlig hypoglykæmi hos patienter uden denne receptor33 . Begrænsede undersøgelser med varierende resultater har identificeret andre SSTR-subtyper, der er involveret i celleproliferation i maligne insulinomer, såsom SSTR5 messenger (m)RNA-ekspression, som potentielt kunne være målrettet for terapeutiske muligheder.33
Andre midler, der er blevet anvendt til medicinsk behandling af insulinom med forskellige grader af resultater, omfatter phenytoin, verapamil, propranolol, glukokortikoider og senest glukagon.9
Andre midler, der er blevet anvendt til medicinsk behandling af insulinom med forskellige grader af resultater, omfatter phenytoin, verapamil, propranolol, glukokortikoider og endelig glukagon.9
Behandling af malignt insulinom
Malignt eller metastatisk insulinom, der primært spreder sig til lymfeknuder eller lever, er en sjælden tilstand, der kun tegner sig for 5-12 % af de rapporterede tilfælde af insulinom.14,34 Disse patienter har en dårlig prognose med en medianoverlevelsestid på ca. 2 år.34 Den indledende operation med henblik på fjernelse af tumor eller diagnose er den vigtigste faktor i behandlingen af malignt insulinom.34 Patienter med en rimelig præstationsstatus, minimal ekstrahepatisk sygdom og resektabel primær tumor er kandidater til cytoreduktiv kirurgi. Desværre er kurativ cytoreduktiv kirurgi effektiv hos mindre end 10 % af alle patienter med metastatisk insulinom.13
Medicinske indgreb, nemlig diazoxid, hepatisk embolisering, kemoterapi (streptozocin, doxorubicin og 5-flurouracil), peptidreceptor-radionuklidbehandling og radiofrekvensablation, er hovedsageligt blevet anvendt til palliation af sygdommen.9,34
De kemoterapeutiske midler everolimus og sunitinib er for nylig blevet godkendt til behandling af avanceret insulinom med lovende progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse.35,36 Everolimus hæmmer mTOR, en serin-threoninkinase, der stimulerer cellevækst, proliferation og angiogenese, og hæmmer derved en vej, der er involveret i tumorproliferation af PNETs.36 Patienter, der randomiseres til at modtage everolimus i en dosis på 10 mg dagligt, viste en median progressionsfri overlevelse på 11 måneder sammenlignet med 4,6 måneder med placebo.36 Bivirkninger var for det meste stomatitis, udslæt, diarré og træthed samt anæmi og hyperglykæmi.36 På samme måde har sunitinib, en multitargeted receptortyrosinkinasehæmmer, vist forsinket tumorvækst i PNET’er ved at hæmme VEGF- og PDGF-receptorer (PDGFR’er).35 Patienter med PNET’er, der blev randomiseret til behandling med en dosis på 37,5 mg sunitinib dagligt, havde en median progressionsfri overlevelse på 11,4 måneder sammenlignet med 5,5 måneder med placebo.35 Undersøgelsen blev afbrudt tidligt på grund af flere alvorlige bivirkninger og død, der blev fundet i placebogruppen. De hyppigst observerede bivirkninger af sunitinib var diarré, kvalme, opkastning, astheni og træthed.35
Konklusion
Insulinom er en meget sjælden neuroendokrin tumor, der har en unik præsentation på diagnosetidspunktet. Patienter med insulinom udvikler symptomer som forvirring, svimmelhed og hjertebanken, som lindres ved indtagelse af kulhydrat. Selv om det overvejende er en godartet tumor, har man anvendt mange biokemiske test og billeddannelsesmodaliteter for at diagnosticere og lokalisere insulinomer korrekt. 48-timers-testen kan bruges til at stille en præcis diagnose af insulinom hos størstedelen af insulinom-patienterne, og kun meget få skal gennemføre den fulde 72-timers-test. Præoperativ CT-scanning er nyttig til at udelukke metastaser. Efter diagnosticering af insulinom er den endelige behandling af tumoren kirurgi. IOUS kan i forbindelse med palpation lokalisere insulinom korrekt. I tilfælde af manglende insulinomer er SACS et nyttigt redskab til at identificere den anatomiske region af læsionen i bugspytkirtlen. Der er også sket mange fremskridt i den medicinske behandling af insulinom-patienter, som ikke er kandidater til kirurgi, eller som har maligne insulinomer. Ud over de mange tilgængelige midler til symptomatisk kontrol af sygdommen har de nyligt godkendte midler, såsom sunitinib og everolimus, haft opmuntrende resultater med hensyn til progressionsfri overlevelse.
Oplysning
Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i forbindelse med dette arbejde.
|
Service FJ. Hypoglykæmiske lidelser. N Engl J Med. 1995;332(17):1144-1152. |
|
|
Whipple AO, Frantz VK. Adenom af isletceller med hyperinsulinisme: en gennemgang. Ann Surg. 1935;101(6):1299-1335. |
|
|
Grant CS. Insulinom. Baillieres Clin Gastroenterol. 1996;10(4):645-671. |
|
|
Richards ML, Gauger PG, Thompson NW, Kloos RG, Giordano TJ. Faldgruber i den kirurgiske behandling af insulinom. Surgery. 2002;132(6):1040-1049; diskussion 1049. |
|
|
Boukhman MB, Karam JM, Shaver J, et al. Lokalisering af insulinomer. Arch Surg. 1999;134(8):818-822; diskussion 822-823. |
|
|
Boukhman MP, Karam JH, Shaver J, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Insulinom – erfaringer fra 1950 til 1995. West J Med. 1998;169(2):98-104. |
|
|
Callender GG, Rich TA, Perrier ND. Multiple endokrine neoplasisyndromer. Surg Clin N Am. 2008;88(4):863-895. |
|
|
O’Riordain DS, O’Brien T, van Heerden JA, Service FJ, Grant CS. Surgical management of insulinoma associated with multiple endocrine neoplasia type I. World J Surg. 1994;18(4):488-493; discussion 493-494. |
|
|
Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinom: patofysiologi, lokalisering og behandling. Future Oncol. 2010;6(2):229-237. |
|
|
Dizon AM, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglykopeniske og andre symptomer hos patienter med insulinomer. Am J Med. 1999;106(3):307-310. |
|
|
Kennedy EP, Brody JR, Yeo CJ. Neoplasmer i den endokrine bugspytkirtel. In: Mulholland MW, Lillemoe KD, Doherty GM, Maier RV, Simeone DM, Upchurch GR Jr, editors. Greenfield’s Surgery Scientific Principles and Practice (Greenfields kirurgi – videnskabelige principper og praksis). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011:857-871. |
|
|
Vig S, Lewis M, Foster KJ, Stacey-Clear A. Lessons to be learned: a case study approach insulinoma presenting as a change in personality. J R Soc Promot Health. 2001;121(1):56-61. |
|
|
Mathur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma. Surg Clin North Am. 2009;89(5):1105-1121. |
|
|
Hirshberg B, Livi A, Bartlett DL, et al. 48-timers faste: den diagnostiske test for insulinom. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3222-3226. |
|
|
Mehrabi A, Fischer L, Hafezi M, et al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma. Pancreas. 2014;43(5):675-686. |
|
|
Hashimoto LA, Walsh RM. Præoperativ lokalisering af insulinomer er ikke nødvendig. J Am Coll Surg. 1999;189(4):368-373. |
|
|
Guettier JM, Kam A, Chang R, et al. Lokalisering af insulinomer til regioner i pancreas ved intraarteriel kalciumstimulering: NIH’s erfaring. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1074-1080. |
|
|
Brown CK, Bartlett DL, Doppman JL, et al. Intraarteriel kalciumstimulering og intraoperativ ultralydsscanning i forbindelse med lokalisering og resektion af insulinomer. Surgery. 1997;122(6):1189-1193; diskussion 1193-1194. |
|
|
Doppman JL, Chang R, Fraker DL, et al. Lokalisering af insulinomer til regioner i pancreas ved intraarteriel stimulering med calcium. Ann Intern Med. 1995;123(4):269-273. |
|
|
Finlayson E, Clark OH. Kirurgisk behandling af insulinomer. Surg Clin North Am. 2004;84(3):775-785. |
|
|
Wayne M, Steele J, Iskandar M, Cooperman A. Robotic pancreatic surgery is no substitute for experience and clinical judgment: an initial experience and literature review. World J Surg Oncol. 2013;11:160. |
|
|
Park BJ, Alexander HR, Libutti SK, et al. Operativ håndtering af isletcelletumorer, der opstår i bugspytkirtelhovedet. Surgery. 1998;124(6):1056-1061; diskussion 1061-1062. |
|
|
Hirshberg B, Libutti SK, Alexander HR, et al. Blind distal pancreatectomy for occult insulinoma, an inadvisable procedure. J Am Coll Surg. 2002;194(6):761-764. |
|
|
Berends FJ, Cuesta MA, Kazemier G, et al. Laparoskopisk påvisning og resektion af insulinomer. Surgery. 2000;128(3):386-391. |
|
|
Zhao YP, Zhan HX, Zhang TP, et al. Kirurgisk behandling af patienter med insulinomer: Resultat af 292 tilfælde i en enkelt institution. J Surg Oncol. 2011;103(2):169-174. |
|
|
Grover AC, Skarulis M, Alexander HR, et al. A prospective evaluation of laparoscopic exploration with intraoperative ultrasound as a technique for localizing sporadic insulinomas. Surgery. 2005;138(6):1003-1008; diskussion 1008. |
|
|
Simon D, Starke A, Goretzki PE, Roeher HD. Reoperativ kirurgi ved organisk hyperinsulinisme: indikationer og operativ strategi. World J Surg. 1998;22(7):666-671; diskussion 671-672. |
|
|
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDA, Morte JA. Diazoxid i behandlingen af patienter med insulinom. World J Surg. 1986; 10(4):586-592. |
|
|
Fajans SS, Floyd JC, Thiffault CA, Knopf RF, Harrison TS, Conn JW. Yderligere undersøgelser af diazoxidundertrykkelse af insulinfrigivelse fra unormalt og normalt isletvæv hos mennesker. Ann N Y Acad Sci. 1968;150(2):261-280. |
|
|
Arnold R, Wied M, Behr TH. Somatostatinanaloger i behandlingen af endokrine tumorer i mave-tarmkanalen. Expert Opin Pharmacother. 2002;3(6):643-656. |
|
|
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, et al. Octreotide in insulinoma patients: efficacy on hypoglycemia, relationships with Octreoscan scintigraphy and immunostaining with anti-sst2A and anti-sst5 antibodies. Eur J Endocrinol. 2005;152(5):757-767. |
|
|
Caplin ME, Pavel M, CwikŁa JB, et al; CLARINET Investigators. Lanreotide i metastatiske enteropankreatiske neuroendokrine tumorer. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233. |
|
|
Ferrer-García JC, Iranzo González-Cruz V, Navas-DeSolís S, et al. Behandling af malignt insulinom. Clin Transl Oncol. 2013;15(9):725-731. |
|
|
Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, et al. Malignt insulinom: spektrum af usædvanlige kliniske træk. Cancer. 2005;104(2):264-272. |
|
|
Raymond E, Dahan L. Raoul JL. Sunitinibmalat til behandling af neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen. N Engl J Med. 2011;364(6):501-513. |
|
|
Yao JC, Shah MH, Ito T. Everolimus til behandling af avancerede pancreatiske neuroendokrine tumorer. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. |