Free Press

Behandlingen af svær hypertension er ofte vanskelig, og der er ofte behov for flere forskellige antihypertensive midler.12 Undersøgelser tyder på, at antihypertensiv monoterapi generelt kun kontrollerer blodtrykket (BP) hos 50 % til 60 % af patienterne.3

Angiotensin II type 1-receptorantagonister er en relativt ny klasse af antihypertensive midler. Hos patienter med let til moderat hypertension har angiotensin II-antagonister vist sig at sænke blodtrykket lige så effektivt som angiotensin-konverterende enzymhæmmere.4 Men deres rolle og effektivitet ved mere alvorlig hypertension er ikke blevet vurderet ordentligt. Selv om flere undersøgelser har vist lovende resultater med angiotensin II-antagonister i denne sammenhæng,56 var disse undersøgelser ikke placebokontrollerede; derfor er det umuligt at være sikker på, at det fald i BP, der forekommer, er relateret til selve lægemidlets aktivitet og ikke relateret til andre lægemidler, der efterfølgende blev tilsat.

Candesartan er en selektiv langtidsvirkende angiotensin II type 1-receptorantagonist. Lægemidlet administreres oralt som candesartan cilexetil, et ester-prodrug, der hurtigt og fuldstændigt omdannes til den aktive del under den gastrointestinale absorption.7 Dobbeltblindede placebokontrollerede undersøgelser har vist, at candesartan cilexetil er effektivt og veltolereret hos patienter med let til moderat essentiel hypertension.89 Lægemidlet har vist additive antihypertensive virkninger, når det kombineres med thiaziddiuretikumet hydrochlorthiazid.10

Dette foreliggende flerfasede studie undersøgte effekten af candesartan hos patienter med moderat til svær essentiel hypertension, som enten ikke havde modtaget tidligere behandling eller havde tidligere behandling, der ikke kontrollerede deres blodtryk. Candesartan blev i første omgang anvendt alene; derefter blev der om nødvendigt tilføjet amlodipin, efterfulgt af tilføjelse af et diuretikum. Når BP var kontrolleret, blev candesartans bidrag til BP-kontrol vurderet ved dobbeltblindet tilbagetrækning af candesartan.

Metoder

Menneskelige og kvindelige patienter med veldokumenteret moderat til svær essentiel hypertension (siddende diastolisk BP >100 mm Hg), som enten var ubehandlet eller utilfredsstillende behandlet, blev inkluderet i denne undersøgelse. Kvinder i fødedygtig alder og patienter med malign hypertension, sekundær hypertension, betydelig hjerte-, lever-, nyre- eller cerebrovaskulær sygdom, insulinafhængig diabetes mellitus eller anden alvorlig sygdom blev udelukket fra undersøgelsen. Protokollen blev godkendt af de lokale medicinske etiske komitéer på hvert center. Der blev indhentet informeret skriftligt samtykke fra hver patient.

Studieopbygning

Dette forsøg var en prospektiv multicenterundersøgelse, der blev gennemført på 14 centre i Storbritannien og 4 centre i Israel. Undersøgelsen bestod af 3 perioder (figur 1). Først indgik de berettigede patienter i en enkeltblind placebo-indkøringsperiode på op til 2 uger. Patienter, der opfyldte definitionen af moderat til svær hypertension i løbet af og ved slutningen af denne periode, indgik i en åben, responsafhængig, dosistitreringsperiode på op til 12 uger. Hvis DBP nåede ≥110 mm Hg på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af indkøringsperioden, kunne investigatoren påbegynde dosistitreringsperioden, forudsat at patienten havde modtaget mindst 3 dages placebobehandling. Det var obligatorisk at påbegynde aktiv behandling, hvis DBP oversteg 115 mm Hg. Kandesartandosis blev titreret i henhold til individuelle reaktioner. Der var 5 titreringstrin med 2 ugers mellemrum (figur 1), hvor målet var at kontrollere det siddende DBP til <95 mm Hg. Alle patienter fik indledningsvis candesartan (8 mg en gang dagligt). Dette blev øget til 16 mg en gang dagligt, hvis der ikke blev opnået BP-kontrol. Om nødvendigt blev der derefter tilføjet amlodipin (5 mg en gang dagligt), efterfulgt af hydrochlorthiazid (25 mg en gang dagligt). Hvis DBP var ≥110 mm Hg på noget tidspunkt i titreringsperioden, gik patienterne videre til det næste titreringstrin (forudsat at de modtog mindst 3 dages behandling med et specificeret doseringsregime). Når DBP’et var kontrolleret (dvs. <95 mm Hg), forblev patienterne på den samme vedligeholdelsesdosis i resten af dosistitreringsperioden. Patienter, hvis DBP ikke kunne kontrolleres ved dosistitrering til <95 mm Hg, eller hvis DBP efterfølgende blev ustabilt (≥100 mm Hg) under vedligeholdelsesbehandlingen, blev efter investigators skøn enten trukket ud af undersøgelsen eller fik yderligere antihypertensiv medicin. Under sidstnævnte omstændighed blev alle andre undersøgelsesprocedurer ikke afbrudt, og candesartan cilexetil blev administreret kontinuerligt. Disse patienter blev betegnet den særlige (eller S) gruppe, og deres resultater præsenteres separat.

Patienter, der afsluttede dosistitreringsperioden, og hvis DBP blev kontrolleret til <95 mm Hg og ikke havde overskredet 99 mm Hg i vedligeholdelsesbehandlingsperioden, indgik i en 4-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret tilbagetrækningsperiode. Patienter i S-gruppen gik ind i tilbagetrækningsperioden, hvis deres DBP var ≤99 mm Hg ved slutningen af vedligeholdelsesperioden. Patienterne blev ved hjælp af en computergenereret kode randomiseret til at modtage enten deres vedligeholdelsescandesartan-dosis eller en matchende placebo. Sideløbende amlodipin og hydrochlorthiazid blev fortsat uændret. Overholdelse af studiemedicinering blev kontrolleret ved at tælle returnerede tabletter.

BP-målinger

Patienterne blev vurderet ved 2 ugentlige klinikbesøg under hele studiet. Blodtryksmålinger blev udført, efter at patienterne havde haft mindst 10 minutters hvile og umiddelbart før indgivelse af studiemedicin; det validerede halvautomatiske oscillometriske apparat OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd) blev anvendt til målingerne.11 Alle målinger for en person blev foretaget i hele studiet fra den arm, hvor det højeste siddende DBP blev fundet ved screeningen. Der blev foretaget tre siddende og 2 stående BP-målinger med 2 minutters mellemrum. Det aritmetiske gennemsnit af de 2 sidste siddende målinger blev anvendt som referenceværdi. Pulsfrekvensen blev målt med patienterne i siddende og stående stilling. Kontinuerlig 24-timers ambulant BP-overvågning (ABPM) blev udført i begyndelsen og ved afslutningen af den dobbeltblindede tilbagetrækningsperiode ved hjælp af det validerede AccuTracker II-apparat (Sun Tech Medical Instruments, North Carolina).12

Laboratorieprøver

Blod- og urinprøver blev udtaget på udvalgte tidspunkter i løbet af undersøgelsen. Variabler, der blev målt, var serumelektrolytter, urinstof, kreatinin, urinsyre, glukose, totalkolesterol, triglycerider og fuld blodtælling. Plasma reninaktivitet (PRA) og aldosteron blev målt ved hjælp af radioimmunoassay. Alle bivirkninger, der blev rapporteret af patienterne eller observeret af investigatoren, blev registreret uanset deres årsagssammenhæng med forsøgslægemidlet.

Statistisk analyse

Data fra dosistitreringsperioden blev analyseret på et intent-to-treat-grundlag. Data fra tilbagetrækningsperioden blev analyseret på et intent-to-treat-grundlag og et pr. protokolgrundlag (hvilket omfattede afslutning af denne periode af patienterne uden større protokolbrud). Data fra S-gruppen blev præsenteret separat. Alle resultater er angivet som gennemsnit±SEM.

Den samlede responsrate ved afslutningen af dosistitreringsperioden blev beregnet som andelen af patienter med DBP<95 mm Hg. DBP og systolisk BP (SBP) ændringer fra baseline blev også præsenteret. Begge disse analyser blev stratificeret i henhold til den behandling, der blev taget ved slutningen af denne periode. I den dobbeltblindede tilbagetrækningsperiode blev kontinuerlige data analyseret med 2-sidet uparret eller parret t-test, hvor det var relevant. Justerede gennemsnitlige ændringer i DBP og SBP fra baseline (slutningen af dosistitreringsperioden) til slutpunktet (sidste tilgængelige vurdering) blev sammenlignet mellem candesartan cilexetil- og placebogrupperne ved 2-vejs ANCOVA. Behandling, center og baseline-BP blev anvendt som kovariater. ANCOVA blev også anvendt til at analysere forskelle mellem disse grupper i ændringen i ambulant DBP og SBP. χ2-testen blev anvendt til at sammenligne kategoriske demografiske data og data om bivirkninger. Der blev anvendt multipel regression til at undersøge sammenhængen mellem ændringer i BP og PRA. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Northwestern Universities Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc).

Resultater

I alt 216 patienter deltog i indkøringsperioden. Tredive og en blev trukket tilbage ved slutningen af denne periode, i de fleste tilfælde fordi deres DBP var <100 mm Hg. Derfor gik 185 patienter ind i dosistitreringsperioden, og 162 afsluttede den. 26 patienter blev trukket tilbage i løbet af eller ved slutningen af denne periode på grund af bivirkninger (n=7), manglende effekt (n=6, alle i S-gruppen), tilbagetrækning af samtykke (n=6), død (n=1) og andre årsager (n=3), eller fordi de blev tabt til opfølgning (n=3). De resterende 159 patienter (hvoraf 28 var patienter i S-gruppen) blev randomiseret til fortsat behandling med candesartan cilexetil (n=77) eller til at modtage placebo (n=82). Fem patienter trak sig efterfølgende tilbage i løbet af denne periode: 3 fra candesartan cilexetil-gruppen (alle på grund af bivirkninger) og 2 fra placebogruppen (på grund af manglende effekt eller af andre årsager). Således gennemførte 154 patienter (74 candesartan cilexetil, 80 placebo) undersøgelsen. Tabel 1 viser baselinekarakteristika for alle undersøgelsespatienterne. Patienternes demografiske karakteristika forblev ens i hver fase af undersøgelsen og adskilte sig ikke væsentligt mellem de randomiserede tilbagetrækningsbehandlingsgrupper. De 185 patienter (130 mænd, 55 kvinder), der påbegyndte dosistitreringsperioden, havde en gennemsnitsalder på 54,7 år. Den gennemsnitlige varighed af hypertension var 9,7 år.

Analyse af effekt

Dosistitreringsperiode

I slutningen af dosistitreringsperioden blev 31 patienter (19,1 % af de 162 patienter, der afsluttede denne periode) behandlet med candesartan cilexetil (8 mg); 25 (15.4 %), med candesartan (16 mg); 47 (29,0 %), med candesartan cilexetil (16 mg) plus amlodipin (5 mg); og 29 (17,9 %), med candesartan cilexetil (16 mg) plus amlodipin (5 mg) og hydrochlorthiazid (25 mg). De resterende 30 (18,5 %) fik yderligere behandling og blev klassificeret som S-gruppepatienter.

Det samlede gennemsnitlige siddende DBP blev i denne åbne del af undersøgelsen reduceret med 19,8 mm Hg fra 107,8 ± 0,4 mm Hg ved baseline til 88,0 ± 0,6 mm Hg ved afslutningen af dosistitreringsperioden (Figur 2). Det samlede gennemsnitlige siddende SBP blev reduceret med 32,9 mm Hg, fra 174,4±1,3 mm Hg ved baseline til 141,5±1,2 mm Hg. Et sammenligneligt mønster blev observeret på tværs af undergrupperne. For både DBP og SBP viste ændringer i stående målinger et mønster, der lignede mønsteret for de siddende målinger, med lidt højere absolutte værdier.

Udtrapningsperiode

Med udelukkelse af S-gruppen blev 131 patienter randomiseret til enten at fortsætte behandlingen med candesartan cilexetil (n=64) eller modtage placebo (n=67). Ved afslutningen af den dobbeltblindede tilbagetrækningsperiode steg det gennemsnitlige siddende DBP signifikant (med 7,1±1,0 mm Hg, P<0,0001) i placebogruppen (tabel 2, figur 2). I modsætning hertil var der ingen signifikant ændring i candesartan cilexetil-gruppen (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). ANCOVA viste, at forskellen mellem behandlingsgrupperne var statistisk signifikant (P<0,0001). Forskellene mellem candesartan cilexetil og placebo var også statistisk signifikante i undergrupperne af patienter, der blev behandlet med 8 mg candesartan cilexetil, og dem, der fik 16 mg candesartan cilexetil plus 5 mg amlodipin (tabel 2). Patienter, hos hvem placebo blev erstattet af candesartan cilexetil monoterapi (8 mg eller 16 mg), viste en gennemsnitlig stigning på 9,5 ± 1,8 mm Hg i DBP, mens de, der fortsatte den aktive monoterapi, kun viste en stigning på 1,3 ± 1,6 mm Hg. De gennemsnitlige ændringer i siddende SBP viste et mønster, der var sammenligneligt med de gennemsnitlige ændringer i DBP. Der var en gennemsnitlig stigning på 12,5±2,8 mm Hg i SBP i placebogruppen (mindste kvadraters metode, P<0,0001) og et fald på 1,1±2,2 mm Hg i candesartan cilexetil-gruppen (P=0,7104); forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant (ANCOVA, P<0,0001). Analyse af per protokol-populationen eller inklusion af S-gruppens patienter viste ingen vigtige forskelle i forhold til intention-to-treat-analysen med hensyn til ændringerne i DBP og SBP.

Ambulatorisk blodtryksmåling

ABPM blev udført i begyndelsen og slutningen af udtrapningsperioden for 106 patienter, hvoraf 86 havde reageret på dosistitreringen, og 20 tilhørte S-gruppen. Hvis man udelukker S-gruppen, var det gennemsnitlige 24-timers DBP ved baseline 78,8 ± 1,1 mm Hg i placebogruppen (n=48) og 81,7 ± 1,2 mm Hg i candesartan cilexetil-gruppen (n=38). Fire uger senere var der ingen ændring i det gennemsnitlige DBP i candesartan cilexetil-gruppen sammenlignet med en stigning på 6,4±0,92 mm Hg i placebogruppen (figur 3). Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant (P=0,0001) og forblev sådan, hvis S-gruppen blev inkluderet i analysen. Forskellen mellem candesartan cilexetil- og placebobehandling i udtrapningsperioden var også statistisk signifikant i de grupper, der blev behandlet med 8 mg candesartan cilexetil (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg candesartan cilexetil (+7,6 mm Hg, P=0,0063) eller trippelbehandling (+7,2 mm Hg, P=0,0205) under dosistitreringen. Et lignende resultatmønster blev observeret i ændringerne i SBP, med signifikant større stigninger hos placebo-modtagerne end hos dem, der fortsatte behandlingen med 8 mg candesartan cilexetil eller trippelbehandling (P<0,05).

PRA og Aldosteron

Efter 4 ugers ophør med candesartan cilexetil var der et fald på 1,94 ng/mL pr. time i gennemsnitlig PRA hos placebo-modtagere sammenlignet med ingen ændring hos patienter, der fortsatte behandlingen med candesartan cilexetil (P=0,017 mellem grupperne, figur 2). De gennemsnitlige plasmaaldosteronniveauer steg i placebogruppen (med 68 pmol/L) og i gruppen med aktiv behandling (med 31 pmol/L), men forskellen var ikke statistisk signifikant mellem grupperne. I placebogruppen var der en signifikant korrelation mellem niveauet af PRA ved afslutningen af udtagningen af candesartan cilexetil og stigningen i DBP (r=0,21, P=0,06) og SBP (r=0,29, P<0,05; Figur 4), der opstod ved ophør af candesartan. Ved multivariat analyse var PRA-niveauet ved afslutningen af ophøret stadig en signifikant prædiktor for stigningen i SBP i placebogruppen efter justering for alder, køn, race og kropsmasseindeks. Der blev ikke fundet nogen lignende korrelation for ændringen i plasmaaldosteronniveauet.

Tolerabilitet

I alt 87 (47.0 %) af 185 patienter oplevede i alt 219 bivirkninger i løbet af dosistitreringsperioden. Den hyppigst observerede bivirkning i denne periode var hovedpine, efterfulgt af infektion i de øvre luftveje, træthed, stigning i plasmakreatininkinase-niveauet, svimmelhed, sløvhed og hoste. Kun 13 bivirkninger (5,9 %) blev klassificeret som sandsynligvis eller helt sikkert relateret til studiebehandlingen. I løbet af den dobbeltblindede tilbagetrækningsperiode oplevede 41 (25,8 %) af 159 patienter i alt 71 bivirkninger. Der var ingen statistisk signifikant forskel i andelen af patienter, der oplevede bivirkninger under behandling med candesartan cilexetil (24 ud af 77, 31,2 %) eller placebo (17 ud af 82, 20,7 %; P = 0,1327). Igen var hovedpine den hyppigste bivirkning. Kun 4 (5,6 %) af de 71 uønskede hændelser blev klassificeret som sandsynligvis eller helt sikkert relateret til undersøgelsesbehandlingen. Bivirkninger var den primære årsag til, at 10 patienter trak sig ud af undersøgelsen, og en sekundær årsag til, at 5 andre trak sig ud af undersøgelsen.

Diskussion

Denne undersøgelse viser, at candesartan cilexetil er en effektiv antihypertensiv monoterapi hos mange patienter med moderat til svær essentiel hypertension. Desuden er lægemidlet også effektivt i kombination med enten amlodipin og hydrochlorthiazid hos patienter, der ikke reagerer på monoterapi.

Brug af en dobbeltblind tilbagetrækningsundersøgelse, når BP er blevet kontrolleret hos disse mere resistente patienter, er blevet brugt sjældent tidligere, men har flere fordele, idet det giver mulighed for at vurdere effektiviteten af en enkelt behandling i sig selv og i forbindelse med anden behandling. De fleste tidligere dosistitreringsundersøgelser af andre angiotensin II type 1-receptorantagonister ved moderat til svær hypertension har anvendt et ukontrolleret åbent design.56 Sådanne undersøgelser kan ikke udelukke muligheden for, at reduktioner i BP kan skyldes gentagne målinger eller andre lægemidler, der er tilsat inden for kombinationsbehandlinger. I modsætning hertil afsluttedes nærværende undersøgelse med en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret tilbagetrækningsperiode for at muliggøre en uvildig vurdering af effekten af candesartan cilexetil med hensyn til kontrol af BP. Det antihypertensive bidrag fra candesartan cilexetil fremgår tydeligt af data fra tilbageholdelsesperioden, hvor lægemidlet effektivt opretholdt den BP-kontrol, der blev opnået efter dosistitrering, mens placebo ikke gjorde det. Samlet set resulterede udskiftning af placebo med candesartan cilexetil monoterapi eller kombinationsbehandling i statistisk signifikante stigninger i gennemsnitligt DBP og SBP efter 4 uger, mens der ikke skete nogen signifikante ændringer hos de patienter, der fortsatte behandlingen med candesartan cilexetil. Udskiftning af placebo med candesartan cilexetil monoterapi resulterede i en stigning i DBP på 9,5 mm Hg sammenlignet med en stigning på blot 1,3 mm Hg hos de patienter, der fortsat var i aktiv behandling. Udskiftning af placebo til candesartan cilexetil inden for kombinationsregimerne resulterede dog i mindre stigninger. Dette kan forklares ved, at patienterne i grupperne med kombinationsregimer i første omgang ikke reagerede tilstrækkeligt godt nok på candesartanmonoterapi.

De ABPM-data, der blev opnået i denne undersøgelse, understøtter andre beviser, der indikerer, at candesartan cilexetil har en 24-timers virkningsvarighed.13

Faldet i PRA i den gruppe, hvor candesartan blev trukket tilbage, er det omvendte af den stigning i PRA, der ses ved opstart af en angiotensin II type 1-receptorantagonist. Dette skyldes hæmning af den negative feedback fra angiotensin II på reninfrigivelsen. Den signifikante sammenhæng mellem niveauet af PRA efter tilbagetrækning af candesartan og den stigning i blodtrykket, der opstod ved ophør af candesartan, understøtter den opfattelse, at aktiviteten af renin-angiotensinsystemet er forudsigelig for det antihypertensive respons på candesartan. Faktisk var PRA-niveauet ved afslutningen af udtagningen stadig en signifikant prædiktor for stigningen i systolisk BP i den gruppe, hos hvem candesartan blev udtaget, efter justering for alder, køn, race og kropsmasseindeks. Dette er den første observation af en sådan sammenhæng i et relativt stort antal hypertensive forsøgspersoner. Manglen på en signifikant ændring i plasmaaldosteronniveauet ved tilbagetrækning af candesartan stemmer overens med andre observationer om, at angiotensin II type 1-receptorantagonister ikke synes at påvirke aldosteronniveauet.14 I modsætning hertil sænker angiotensin-konverterende enzymhæmmere normalt aldosteronniveauet.15 Forklaringen på denne forskel er uklar, fordi den binyrebarkagtige angiotensin II type 1-receptor er bundet af antagonisterne16 og menes at være vigtig i reguleringen af aldosteronsekretionen.

Sammenfattende er candesartan cilexetil effektivt til behandling af moderat til svær essentiel hypertension. Lægemidlet kan effektivt kombineres med calciumkanalblokkere og/eller diuretika hos patienter, hvis hypertension er resistent over for monoterapi.

Bilag A1

Ud over forfatterne omfatter den britiske og israelske Candesartan Investigator Group følgende personer og institutioner. Fra Israel: Prof. Shmuel Oren, University of Tel-Aviv, Institute of Preventive Cardiology; Prof. Joseph B. Rosenfeld og Dr. G. Bott-Kanner, University of Tel-Aviv, Institute of Clinical Epidemiology; og Prof. Reuven Zimlichman og Dr. Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Medical Center, Department of Medicine. Fra Det Forenede Kongerige: Henry L. Elliott, University of Glasgow, Department of Medicine and Therapeutics; professor G. Dennis Johnston, Queens University of Belfast, Department of Therapeutics and Pharmacology; professor Michael Joy, St. Peter’s Hospital, Department of Cardiology; doktor Philip S. Lewis, Stepping Hill Hospital, Blood Pressure and Heart Research Center; doktor Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Cardiology Department; doktor Jorg E.F. Pohl, Leicester General Hospital, Department of Medicine; professor Peter C. Rubin, University of Nottingham, Therapeutics Department; Dr. Peter R. Jackson og Dr. Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, Clinical Pharmacology and Therapeutics; Prof. Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Mary’s Hospital; Prof. David J. Webb, University of Edinburgh, Department of Medical Sciences; Dr. John Webster, University of Aberdeen, Department of Medicine and Therapeutics; og Prof. Robert Wilkinson, Freeman Hospital, Department of Pharmacology.

Fodnoter