Free Press

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug

Angioødem.

Siden 1984 er der rapporteret om alvorligt livstruende angioødem med de fleste ACE-hæmmere. Den samlede incidens med nogle af ACE-hæmmerne er ca. 0,1 til 0,2 %. Ætiologien menes at være ikke-immunogen og kan være relateret til accentueret bradykininaktivitet. Normalt er angioødemet et nonpitting-ødem i huden, slimhinden eller det subkutane væv.
Det begyndende angioødem, der er forbundet med brugen af ACE-hæmmere, kan være forsinket i uger eller måneder. Patienterne kan have flere episoder af angioødem med lange symptomfrie intervaller. Angioødem kan forekomme med eller uden urticaria.
Angioødem i ansigtet, ekstremiteter, læber, tunge, glottis og/eller larynx er blevet rapporteret hos patienter, der behandles med ACE-hæmmere. I sådanne tilfælde skal produktet straks seponeres, og patienten skal observeres omhyggeligt, indtil hævelsen forsvinder. I tilfælde, hvor hævelsen er begrænset til ansigtet og læberne, forsvinder tilstanden generelt uden behandling, selv om antihistaminer har været nyttige til at lindre symptomerne. Angioødem i forbindelse med larynxødem kan være dødeligt eller næsten dødeligt. Der synes ikke at være nogen forskel i forekomsten af angioødem hos patienter af begge køn eller hos patienter med hjertesvigt eller hypertension. I størstedelen af de rapporterede tilfælde opstod symptomerne i løbet af den første uges behandling.
I amerikanske undersøgelser er sorte patienter, der modtager ACE-hæmmermonoterapi, blevet rapporteret at have en højere forekomst af angioødem sammenlignet med ikke-sorte patienter. Det skal også bemærkes, at i kontrollerede kliniske forsøg udført i Europa og Nordamerika har ACE-hæmmere en effekt på blodtrykket, der er mindre hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter.
Patienter, der samtidig får behandling med en mTOR-hæmmer (f.eks. temsirolimus) eller samtidig behandling med en DPP-IV-hæmmer (f.eks. vildagliptin) eller en neutral endopeptidasehæmmer, kan have en øget risiko for angioødem. Der skal udvises forsigtighed ved start af en mTOR-hæmmer eller en DPP-IV-hæmmer eller en neutral endopeptidasehæmmer (se afsnit 4.3 Kontraindikationer) hos en patient, der allerede tager en ACE-hæmmer.

Intestinalt angioødem.

Intestinal angioødem er blevet rapporteret hos patienter, der behandles med ACE-hæmmere. Disse patienter præsenterede mavesmerter (med eller uden kvalme eller opkastning); i nogle tilfælde har der ikke været nogen forhistorie om angioødem i ansigtet, og C-1 esterase-niveauerne var normale. Angioødemet blev diagnosticeret ved procedurer, herunder abdominal CT-scanning eller ultralyd, eller ved operation, og symptomerne forsvandt efter ophør med ACE-hæmmeren. Intestinalt angioødem bør indgå i differentialdiagnosen hos patienter på ACE-hæmmere, der præsenterer sig med abdominale smerter.

Patienter med en historie af angioødem, der ikke er relateret til ACE-hæmmerbehandling, kan have en øget risiko for angioødem, mens de modtager en ACE-hæmmer.
Der er rapporter, hvor skift til en anden ACE-hæmmer blev efterfulgt af tilbagefald af ødem og andre, hvor det ikke var tilfældet. På grund af den potentielle alvorlighed af denne sjældne hændelse bør en anden ACE-hæmmer ikke anvendes hos patienter med en historie af angioødem til et lægemiddel af denne klasse (se afsnit 4.3 Kontraindikationer). Hvis det er sandsynligt, at involvering af tunge, glottis eller larynx kan forårsage luftvejsobstruktion, skal passende behandling, herunder adrenalin- og iltadministration, udføres omgående, eller patienten skal indlægges på hospital. Medicinsk behandling af progressivt angioødem bør være aggressiv. Hvis der ikke reageres hurtigt, kan det være nødvendigt med oral/nasal intubation eller sikring af luftvejene ved hjælp af kirurgiske midler (f.eks. cricothyrotomi eller tracheostomi) efterfulgt af mekanisk ventilation. Patienter, der reagerer på medicinsk behandling, skal observeres omhyggeligt med henblik på et muligt rebound-fænomen.

Hypotension.

Hypotension kan forekomme hos patienter, der påbegynder behandling med ACE-hæmmere. Overdreven hypotension ses sjældent hos ukomplicerede hypertensive patienter, men er en mulig konsekvens af brug hos patienter med nedsat nyrefunktion, hos patienter med salt/volumeforbrug, såsom patienter med renovaskulær hypertension, opkastninger eller diarré, patienter, der behandles kraftigt med diuretika eller patienter i dialyse (se afsnit 4.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner; afsnit 4.8 Bivirkninger (uønskede virkninger)). Hos patienter med svær kongestiv hjertesvigt med eller uden tilknyttet nyreinsufficiens er der blevet observeret overdreven hypotension. Dette kan være forbundet med synkope, neurologiske underskud, oliguri og/eller progressiv azotaæmi, men sjældent med akut nyresvigt og/eller død. På grund af det potentielle fald i blodtrykket hos disse patienter bør behandlingen påbegyndes med lave doser under meget nøje overvågning. Sådanne patienter bør følges nøje i de første 2 ugers behandling og hver gang dosis øges, eller diuretikabehandling påbegyndes eller øges.
Samme overvejelser kan gælde for patienter med iskæmisk hjerte- eller cerebrovaskulær sygdom, hos hvem et for stort blodtryksfald kan resultere i myokardieinfarkt eller cerebrovaskulært uheld. Hos alle højrisikopatienter er det tilrådeligt at indlede behandlingen med lavere doser end dem, der normalt anbefales til ukomplicerede patienter.

Hvis der opstår hypotension, skal patienten anbringes i rygliggende stilling og om nødvendigt få en intravenøs infusion af normal saltvand. Et forbigående hypotensivt respons er ikke en kontraindikation for yderligere doser, som normalt kan gives uden problemer, når blodtrykket er steget efter volumenudvidelse.
Patienter, der allerede får et diuretikum, når Accupril iværksættes, kan udvikle symptomatisk hypotension. Hos disse patienter er det vigtigt, hvis det er muligt, at stoppe diuretikaet i 2 til 3 dage, før Accupril påbegyndes. Hvis blodtrykket ikke kontrolleres med Accupril alene, skal diuretikaet genoptages. Hvis det ikke er muligt at afbryde diuretikabehandlingen, skal Accupril påbegyndes med en lav initial dosis.

Anafylaktoide reaktioner under desensibilisering.

Patienter, der modtager ACE-hæmmere under desensibiliserende behandling med hymenoptera-gift, har haft livstruende anafylaktoide reaktioner. Hos de samme patienter er disse reaktioner blevet undgået, når ACE-hæmmere midlertidigt blev tilbageholdt, men de er dukket op igen ved utilsigtet genindgift.

Anafylaktoide reaktioner under LDL-ferese.

Patienter, der gennemgår lavdensitetslipoproteinferese med dextransulfatabsorption, når de behandles samtidig med en ACE-hæmmer, har rapporteret om anafylaktoide reaktioner.

Anafylaktoide reaktioner under hæmodialyse.

Klinisk evidens har vist, at patienter, der hæmodialyseres med visse højfluxmembraner (såsom polyacrylonitrilmembraner), sandsynligvis vil opleve anafylaktoide reaktioner ved samtidig behandling med ACE-hæmmere. Denne kombination bør derfor ikke anvendes (se afsnit 4.3 Kontraindikationer). Det anbefales at anvende enten alternative antihypertensive lægemidler eller alternative membraner til hæmodialyse (f.eks. cuprophan eller polysulfon PSF).

Fetal/neonatal morbiditet og mortalitet.

Se afsnit 4.6 Fertilitet, graviditet og amning, Anvendelse under graviditet.

Hoste.

Der er rapporteret om hoste ved brug af ACE-hæmmere, herunder quinapril. Hosten er karakteristisk nok vedvarende, tør, ikke-produktiv og forsvinder efter ophør af behandlingen. Hyppigheden af indberetninger har været stigende, siden hoste først blev anerkendt som en bivirkning ved ACE-hæmmerbehandling. I forskellige undersøgelser varierer forekomsten af hoste mellem 2 % og 15 % afhængigt af lægemidlet, dosis og anvendelsestid. ACE-hæmmereinduceret hoste bør overvejes som en del af differentialdiagnosen af hoste.
Hosten er ofte værre, når man ligger ned eller om natten, og er rapporteret hyppigere hos kvinder (som tegner sig for to tredjedele af de rapporterede tilfælde). Patienter, der hoster, kan have øget bronkialreaktivitet sammenlignet med patienter, der ikke hoster. Den observerede højere hyppighed af denne bivirkning hos ikke-rygere kan skyldes en højere tolerance over for hoste hos rygere.

Hosten skyldes højst sandsynligt stimulering af den pulmonale hostrefleks af kininer (bradykininin) og/eller prostaglandiner, som ophobes på grund af ACE-hæmning. Når en patient har udviklet uudholdelig hoste, kan man forsøge at skifte patienten til en anden ACE-hæmmer; reaktionen kan gentage sig, men det er ikke altid tilfældet. Et skift til en anden lægemiddelklasse kan være nødvendigt i alvorlige tilfælde.

Hypoglykæmi og diabetes.

ACE-hæmmere har været forbundet med hypoglykæmi hos diabetiske patienter på insulin eller orale hypoglykæmiske midler; en tættere overvågning af diabetiske patienter kan være nødvendig.

Hyperkaliæmi.

ACE-hæmmere nedsætter dannelsen af angiotensin II, hvilket resulterer i nedsat produktion af aldosteron og en stigning i kaliumniveauet i serum (> 5,5 mEq/L). Hyperkaliæmi er mere sandsynlig hos patienter med en vis grad af nedsat nyrefunktion, hos patienter, der samtidig tager kaliumsparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige saltsubstitutter eller andre lægemidler, der er kendt for at øge serumkaliumniveauet. Især diabetikere og ældre patienter kan være i øget risiko for hyperkaliæmi. Hos nogle patienter kan hyponatriæmi forekomme samtidig med hyperkaliæmi. Det anbefales, at patienter, der er i behandling med ACE-hæmmere, får målt serumelektrolytter (herunder kalium, natrium og urinstof) fra tid til anden (se afsnit 4.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner). Dette er mere vigtigt hos patienter, der tager diuretika. Ved samtidig indgift kan quinapril reducere den hypokalæmi, der induceres af thiaziddiuretika.

Hyponatriæmi og syndrom af uhensigtsmæssigt antidiuretisk hormon (SIADH).

Syndrom af uhensigtsmæssigt antidiuretisk hormon (SIADH) og efterfølgende hyponatriæmi er blevet observeret hos nogle patienter, der behandles med andre ACE-hæmmere. Det anbefales, at serumnatriumniveauet overvåges regelmæssigt hos ældre og hos andre patienter med risiko for hyponatriæmi.

Neutropeni/agranulocytose.

Agranulocytose og knoglemarvsdepression (herunder leucopeni/neutropeni) er blevet rapporteret med ACE-hæmmere. Disse er for det meste forekommet hos patienter med forud eksisterende nedsat nyrefunktion, kollagenvaskulær sygdom, immunosuppressiv behandling eller en kombination af disse komplicerende faktorer. De fleste episoder af leukopeni og neutropeni har været enkeltstående, forbigående hændelser uden nogen tilknyttede kliniske symptomer. Desuden mangler der i øjeblikket data til at fastslå en årsagssammenhæng.

Det anbefales, at periodisk overvågning af antallet af hvide blodlegemer bør overvejes hos patienter med kollagenvaskulær sygdom, nyresygdom (serumkreatinin ≥ 180 mikromol/L) og patienter i multipel lægemiddelbehandling med midler, der er kendt for at være nefrotoksiske eller myelosuppressive.

Dermatologiske reaktioner.

Dermatologiske reaktioner karakteriseret ved makulopapulære pruritiske udslæt og undertiden fotosensitivitet er sjældent rapporteret med ACE-hæmmere. Der er også rapporteret sjældne og undertiden alvorlige hudreaktioner (f.eks. lichenoide udbrud, psoriasis, pemphigus-lignende udslæt, rosacea, Stevens-Johnson syndrom). En årsagssammenhæng er vanskelig at vurdere.
En kutan reaktion på en ACE-hæmmer kan ikke nødvendigvis forekomme med et andet lægemiddel af samme klasse. Der er dog rapporteret om krydsreaktivitet.

Smagforstyrrelser (dysgeusia).

Incidensen af smagsforstyrrelser blev rapporteret at være høj (op til 12,5 %) med høje doser af én ACE-hæmmer, men den samlede incidens for klassen er sandsynligvis lav (< 0,5 %). De relevante data er imidlertid sparsomme og vanskelige at fortolke.
Smagforstyrrelser er blevet beskrevet som en undertrykkelse af smag eller en metalagtig fornemmelse i munden. Dysgeusien opstår normalt i de første uger af behandlingen og kan forsvinde inden for 1 til 3 måneder trods fortsat behandling.

Kirurgi/anæstesi.

Hos patienter, der gennemgår større operationer eller som kræver anæstesi, kan hypotension som følge af anæstesimidler være større hos patienter, der får ACE-hæmmere, på grund af interferens med kompensationsmekanismer forbundet med renin-angiotensinsystemet. Hvis der opstår perioperativ hypotension, vil det være nødvendigt med volumenekspansion.

Valvular stenose.

Patienter med aortastenose har en særlig risiko for nedsat koronar perfusion og hypotension, når de behandles med vasodilatatorer. Vasodilatatorer kan have en tendens til at sænke det diastoliske tryk og dermed det koronare perfusionstryk uden at medføre den samtidige reduktion i myokardiets iltbehov, som normalt ledsager vasodilatation. Den reelle kliniske betydning af denne bekymring er usikker. Ikke desto mindre bør ACE-hæmmere undgås hos sådanne patienter.

Komitant brug af ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorantagonister og antiinflammatoriske lægemidler og thiaziddiuretika.

Brugen af et ACE-hæmmende lægemiddel (ACE-hæmmer eller angiotensinreceptorantagonist) og et antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID eller COX-2-hæmmer) og et thiaziddiuretikum på samme tid øger risikoen for nyreinsufficiens. Dette omfatter brug i faste kombinationsprodukter, der indeholder mere end én klasse af lægemidler. Samtidig brug af alle tre klasser af disse lægemidler bør ledsages af øget overvågning af serumkreatinin, især ved behandlingsstart. Samtidig brug af lægemidler fra disse tre klasser bør anvendes med forsigtighed, især hos ældre patienter eller patienter med allerede eksisterende nedsat nyrefunktion.

Dual blokade af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS).

Som følge af hæmning af RAAS er hypotension, synkope, hyperkaliæmi og ændringer i nyrefunktionen (herunder akut nyresvigt) blevet rapporteret hos modtagelige personer med kongestiv hjertesvigt, især ved kombination af lægemidler, der påvirker dette system. Dobbelt blokering af RAAS med ACE-hæmmere, angiotensinreceptorblokkere eller en direkte reninhæmmer, såsom aliskiren, er forbundet med en øget risiko for udvikling af disse tilstande sammenlignet med monoterapi. Rutinemæssig kombinationsbehandling med RAAS-virkende midler anbefales ikke og bør begrænses til individuelt definerede tilfælde med nøje overvågning af blodtryk, nyrefunktion og elektrolytniveauer (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Anvendelse ved nedsat leverfunktion.

Hepatitis eller leversvigt er sjældent set i kliniske forsøg med quinapril, men hepatitis (hepatocellulær og/eller kolestatisk), forhøjelser af leverenzymer og/eller serumbilirubin er forekommet under behandling med andre ACE-hæmmere hos patienter med eller uden forudgående leveranomalier. I de fleste tilfælde blev ændringerne vendt ved seponering af lægemidlet. Hos patienter med nedsat leverfunktion på grund af alkoholisk cirrose er det blevet vist, at halveringstiden for quinapril blev fordoblet i forhold til aldersmatchede kontrollerede frivillige. Dette tyder på, at levermetabolismen er en vigtig facet af quinaprilmetabolismen. Der var ingen ændring i halveringstiden for quinaprilat sandsynligvis fordi renal udskillelse er den vigtigste metode til fjernelse af quinapril. Plasmaindholdet af quinaprilat var imidlertid lavere end hos de matchede kontrolpersoner. Resultaterne tyder på, at ikke kun hastigheden, men også omfanget af omdannelsen af quinapril til quinaprilat var nedsat. Især hos patienter med svær leverinsufficiens kan der være en nedsat effekt af quinapril på grund af manglende konvertering til den aktive metabolit.
Quinapril bør, når det kombineres med et diuretikum, anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde leverkoma.

Anvendelse ved nedsat nyrefunktion.

Som følge af hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet kan der forventes ændringer i nyrefunktionen hos modtagelige personer. Hos patienter med svær hjertesvigt, hvis nyrefunktion kan være afhængig af aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan behandling med ACE-hæmmere, herunder Accupril, være forbundet med oliguri og/eller progressiv azotaæmi og sjældent akut nyresvigt og/eller død (se afsnit 4.8 Bivirkninger (Uønskede virkninger)).

I kliniske undersøgelser hos hypertensive patienter med ensidig eller bilateral nyrearterieforsnævring er der observeret stigninger i blodurinstofnitrogen og serumkreatinin hos 20 % af patienterne. Disse stigninger var normalt reversible ved seponering af ACE-hæmmeren. ACE-hæmmere bør ikke anvendes til patienter med kendt eller formodet nyrearterie stenose (se afsnit 4.3 Kontraindikationer). Når en ACE-hæmmer gives til en patient med stenose af den nyrearterie, der forsyner en enkelt nyre, eller med bilateral nyrearterie-stenose, kan der opstå akut nyreinsufficiens. ACE-hæmning kan også forårsage et fald i nyrefunktionen hos patienter med stenose af den arterie, der forsyner en transplanteret nyre. Det antages, at stenose i nyrearterien reducerer trykket i den afferente glomerulære arteriole, og at det transglomerulære hydrostatiske tryk derefter opretholdes ved hjælp af angiotensin II-induceret indsnævring af den efferente arteriole. Når der gives en ACE-hæmmer, slapper den efferente arteriole af, det glomerulære filtrationstryk falder, og der kan opstå nyresvigt. Den trombotiske okklusion af en stenoseret nyrearterie kan fremskyndes af ACE-hæmmere.
Halveringstiden for quinaprilat forlænges, når kreatininclearance falder. Patienter med et kreatininclearance på < 60 mL/min kræver en lavere initial dosis quinapril (se afsnit 4.2 Dosering og indgiftsmåde). Disse patienters dosis skal titreres opad på baggrund af terapeutisk respons, og nyrefunktionen skal overvåges nøje, selv om de indledende undersøgelser ikke tyder på, at quinapril medfører yderligere forringelse af nyrefunktionen.
Hos personer med et kreatininclearance < 40 mL/min/1,73 m2 akkumuleres quinaprilat, men ikke så meget, som den forlængede halveringstid (2,2 til 12 timer) antyder, hvilket indebærer, at alternative metoder til fjernelse bliver vigtige. Nogle hypertensive eller hjertesvigtspatienter uden tilsyneladende forudgående renovaskulær sygdom har udviklet stigninger i blodurinstofnitrogen og serumkreatinin, som sædvanligvis er mindre og forbigående. Det er mere sandsynligt, at dette forekommer hos patienter med allerede eksisterende nedsat nyrefunktion eller hos patienter, der er på diuretika. Dosisreduktion af ACE-hæmmeren og/eller ophør af diuretika kan være nødvendig.
Hvis der er sket forringelse af nyrefunktionen efter behandling med en ACE-hæmmer, er det sandsynligt, at den er blevet fremskyndet af en anden, og hos disse patienter vil brug af en anden klasse af antihypertensiva være at foretrække. Patienter med unilateral nyrearteriesygdom udgør et særligt problem, da en forværring af nyrefunktionen måske ikke fremgår af måling af blodurinstof og serumkreatinin.
Nogle ACE-hæmmere er blevet associeret med forekomsten af proteinuri (op til 0.7 %) og/eller forringelse af nyrefunktionen hos patienter med en eller flere af følgende karakteristika: høj alder, allerede eksisterende nyresygdom, samtidig behandling med kaliumsparende diuretika eller høje doser af andre diuretika, begrænset hjertereserve eller behandling med et ikke-steroidalt antiinflammatorisk lægemiddel.
Evalueringen af hypertensive patienter bør altid omfatte vurdering af nyrefunktionen (se afsnit 4.2 Dosis og indgiftsmåde).

Anvendelse hos ældre.

Ældre patienter udviste øget areal under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) og peak-niveauer for quinaprilat sammenlignet med værdier observeret hos yngre patienter; dette syntes at være relateret til nedsat nyrefunktion snarere end til selve alderen. I kontrollerede og ukontrollerede undersøgelser af Accupril, hvor 918 (21 %) patienter var 65 år og ældre, blev der ikke observeret nogen overordnede forskelle i effektivitet eller sikkerhed mellem ældre og yngre patienter. En større følsomhed hos nogle ældre individuelle patienter kan dog ikke udelukkes.

Pædiatrisk brug.

Accuprils sikkerhed og effektivitet hos børn er ikke fastslået.

Virkninger på laboratorieprøver.

Ingen data foreligger.