Celler, der fremmer inflammation: neutrofile, myeloide dendritiske celler, monocytter/makrofager
Myeloide celler, herunder neutrofile, monocytter, makrofager, myeloide dendritiske celler (mDC’er) og mastceller, udgør tilsammen en kritisk del af immunsystemet, som i høj grad er ansvarlig for det medfødte forsvar mod en række patogener. Myeloide celler spiller også en central rolle i forbindelsen mellem den medfødte og adaptive immunitet, primært gennem antigenpræsentation og rekruttering af adaptive immunceller. Sammenlignende undersøgelser af patogene og ikke-patogene infektioner har afsløret flere vigtige forbindelser mellem myeloide celler og AIDS-relateret patogenese.
Neutrofile (eller polymorphonukleære neutrofile ) spiller en central rolle i fremme af inflammation og har derfor potentiale til at påvirke immunaktivering under kroniske SIV-infektioner. Under akut infektion udviste SIV-inficerede RM’er faktisk betydeligt højere niveauer af neutrofil apoptose, hvilket resulterede i neutropeni, der var stærkt korreleret med viral belastning og sygdomsprogression . Denne øgede apoptose under SIV-infektion af RM’er var forbundet med en højere ekspression af SIV-coreceptoren BOB/GPR15 på neutrofilernes overflade, hvilket tyder på, at ikke-infektiøs binding af SIV til neutrofilerne kan fremkalde bystander-apoptose af cellerne . Denne øgede neutrofile apoptose fortsatte i hele den kroniske fase af infektionen og blev ikke observeret med en svækket SIVΔnef-stamme . Endelig var denne apoptose øget hos makaker, der udviklede sig hurtigere til AIDS sammenlignet med ikke-progressorer, og korrelerede med PMN’s aktiveringsstatus, hvilket afspejledes af øget CD11b-ekspression og produktion af reaktive oxygenarter . I modsætning hertil udviste ikke-progressiv infektion af AGM’er (inficeret med SIVagm) ingen forskel i neutrofil apoptose under akut infektion sammenlignet med niveauerne før infektionen . Tilsammen tyder disse resultater på, at neutrofil aktivering og apoptose også kan spille en central rolle i fremme af kronisk immunaktivering og inflammation, der observeres under patogene SIV-infektioner.
mDC’er spiller en central rolle i at forbinde medfødt og adaptiv immunitet, primært gennem antigenpræsentation. Under patogene HIV- og SIV-infektioner falder antallet af mDC’er i det perifere blod, muligvis som følge af øget homing til LN’er . Brown et al. viste imidlertid, at både mDC’er og pDC’er var udtømt i blodet samt i LN’er og milt hos aber med simian AIDS . Med hensyn til mDC’er fra naturlige værtsabearter har in vitro-analyser fastslået, at AGM-mDC’er er svage T-celle-stimulatorer i modsætning til mDC’er dyrket fra RM’er og mennesker . Endvidere var denne nedsatte evne til at stimulere T-celler hos AGM’er forbundet med et højere forhold mellem antiinflammatorisk (IL-10) og proinflammatorisk (IL-12, IFN-γ, TNF-α) cytokinproduktion under blandet lymfocytreaktion . Tilsammen tyder disse data på, at patogene HIV- og SIV-infektioner inducerer en udtømning af mDC’er, og at disse celler har et mere stimulerende potentiale hos mennesker og RM’er, hvilket implicerer en potentiel rolle for disse celler i fremme af AIDS-associeret immunaktivering.
Selv om den AIDS-relaterede dysfunktion i monocytter har været kendt siden 1984 , er der relativt lidt kendt om disse celler med hensyn til HIV/SIV-associeret immunaktivering. Både forstadiemonocytter og modne makrofager har potentiale til at påvirke HIV-associeret sygdom på flere vigtige vævssteder. Det er blevet påvist, at en stigning i omsætningen af perifere monocytter, som har vist sig at være forbundet med vævsmakrofagedød, korrelerer med patogen SIV-sygdomsprogression i RM’er . Nyere undersøgelser har vist, at HIV-virus kan sensibilisere både monocyt-afledte makrofager og dendritiske celler til at undergå apoptose, og at øget apoptose af disse celler kan være en mekanisme for tidlig immundysfunktion i forbindelse med patogene HIV/SIV-infektioner . Det er også blevet vist, at patogene HIV/SIV-infektioner resulterer i en omfordeling af cirkulerende monocytundergrupper, herunder en øget andel af proinflammatoriske CD14+CD16+- og CD14+CD16++-monocytter . Det er interessant, at den samme profil af omfordeling af monocytundergrupper er blevet observeret hos HIV-u-inficerede patienter, der lider af akut koronarsyndrom, hvilket muligvis giver en forbindelse mellem HIV-1 og øget kardiovaskulær sygdom . Der er faktisk fundet øgede niveauer af proinflammatoriske cytokiner, såsom IL-1 og TNF-α, i monocytter fra HIV-inficerede personer , og produktionen af IL-1, TNF-α, IL-6 og IL-8 har vist sig at være øget i HIV-inficerede monocyt-afledte makrofager . Desuden sensibiliserede eksponering af monocytter for HIV-1 eller HIV-1-afledte enkeltstrengede RNA-sekvenser disse celler for TLR4-stimulering, hvilket resulterede i en signifikant højere TNF-α-produktion fra monocytter som reaktion på lipopolysaccharid (LPS) . Interessant nok resulterer ex vivo LPS-stimulering af blodmonocytter fra SIV+ sooty mangabeys i en nedsat andel TNF-α-eksprimerende monocytter sammenlignet med SIV-uninficerede mangabeys . Omvendt reagerede monocytter fra HIV-inficerede patienter og SIV-inficerede makaker på samme måde som deres uinficerede modstykker efter LPS-stimulering . Disse resultater tyder på, at blodmonocytter fra SIV-inficerede mangabeyer har et differentieret, kontrolleret respons på LPS-stimulering, som kan have vigtige implikationer i forbindelse med translokation af mikrobielle produkter fra tarmlumen under akut infektion og undertrykkelse af immunaktivering . Endelig kan monocytter og makrofager spille en central rolle i AIDS-relateret demens, potentielt ved at fremme spredningen af infektionen til hjernen via inficerede makrofager samt gennem produktion af proinflammatoriske cytokiner, herunder TNF-α, der svækker blod-hjernebarrieren . Tilsammen tyder disse data på, at myeloide celler spiller en nøglerolle i induktionen af inflammation i forbindelse med patogen HIV/SIV-sygdomsudvikling, og at værter for ikke-patogene infektioner kan have udviklet mekanismer til at finjustere effektorfunktionerne af disse stærkt inflammatoriske celler for at opretholde en tilstand af begrænset immunaktivering.