Celler som främjar inflammation: neutrofiler, myeloiska dendritiska celler, monocyter/makrofager
Myeloiska celler, inklusive neutrofiler, monocyter, makrofager, myeloiska dendritiska celler (mDC) och mastceller, utgör tillsammans en kritisk del av immunsystemet, som till stor del är ansvariga för det medfödda försvaret mot en rad patogener. Myeloida celler spelar också en nyckelroll när det gäller att koppla samman medfödd och adaptiv immunitet, främst genom antigenpresentation och rekrytering av adaptiva immunceller. Jämförande studier av patogena och icke-patogena infektioner har avslöjat flera viktiga samband mellan myeloida celler och aidsrelaterad patogenes.
Neutrofiler (eller polymorfonukleära neutrofiler ) spelar en nyckelroll när det gäller att främja inflammation och har därför potential att påverka immunaktivering under kroniska SIV-infektioner. Under akut infektion uppvisade SIV-infekterade RMs faktiskt betydligt högre nivåer av neutrofil apoptos, vilket resulterade i neutropeni som var starkt korrelerad med virusbelastning och sjukdomsprogression . Denna ökade apoptos under SIV-infektion av RM var förknippad med ett högre uttryck av SIV-koreceptorn BOB/GPR15 på neutrofilernas yta, vilket tyder på att icke-infektiös bindning av SIV till neutrofiler kan inducera bystander-apoptos av cellerna . Denna ökade neutrofila apoptos fortsatte under hela den kroniska infektionsfasen och observerades inte med en försvagad SIVΔnef-stam . Slutligen ökade denna apoptos hos makaker som snabbare utvecklades till aids jämfört med icke-progressiva makaker och korrelerade med PMN:s aktiveringsstatus, vilket avspeglades av ökat CD11b-uttryck och ökad produktion av reaktiva syrearter . Däremot uppvisade icke progressiv infektion av AGM (infekterade med SIVagm) ingen skillnad i neutrofil apoptos under akut infektion jämfört med nivåerna före infektion . Tillsammans tyder dessa resultat på att neutrofil aktivering och apoptos också kan spela en nyckelroll i främjandet av kronisk immunaktivering och inflammation som observeras under patogena SIV-infektioner.
mDCs spelar en nyckelroll när det gäller att koppla samman medfödd och adaptiv immunitet, främst genom antigenpresentation. Under patogena hiv- och SIV-infektioner minskar antalet mDC i det perifera blodet, eventuellt till följd av ökad homing till LNs . Brown et al. visade dock att både mDC:er och pDC:er minskade i blodet samt i LN:er och mjälten hos apor med simian aids . När det gäller mDC från naturliga värdarter av apor har in vitro-analyser visat att mDC från AGM är svaga stimulatorer av T-celler i motsats till mDC som odlats från RM och människor . Hos AGM var denna minskade förmåga att stimulera T-celler dessutom förknippad med ett högre förhållande mellan antiinflammatorisk (IL-10) och proinflammatorisk (IL-12, IFN-γ, TNF-α) cytokinproduktion under en blandad lymfocytreaktion . Tillsammans tyder dessa data på att patogena hiv- och SIV-infektioner inducerar en utarmning av mDCs och att dessa celler har en mer stimulerande potential hos människor och RMs, vilket implicerar en potentiell roll för dessa celler i främjandet av AIDS-associerad immunaktivering.
Trots att den aids-relaterade dysfunktionen hos monocyter har varit känd sedan 1984 är relativt lite känt om dessa celler med avseende på hiv/SIV-associerad immunaktivering. Både monocyter som är prekursorer och mogna makrofager har potential att påverka hiv-associerad sjukdom på flera viktiga vävnadsställen. Det har visats att en ökning av omsättningen av perifera monocyter, som visat sig vara förknippad med vävnadsmakrofagdöd, korrelerar med patogen SIV-sjukdomsutveckling i RMs . Nyare studier har visat att hiv-virus kan göra både monocytära makrofager och dendritiska celler känsliga för apoptos och att ökad apoptos av dessa celler kan vara en mekanism för tidig immunförsvarsdysfunktion i samband med patogena hiv/SIV-infektioner . Det har också visats att patogena hiv/SIV-infektioner leder till en omfördelning av cirkulerande monocytundergrupper, inklusive en ökad andel proinflammatoriska CD14+CD16+- och CD14+CD16++-monocyter . Intressant nog har samma profil av omfördelning av monocytundergrupper observerats hos hiv-oberoende patienter som lider av akut kranskärlssyndrom, vilket möjligen ger en koppling mellan hiv-1 och ökad kardiovaskulär sjukdom . Ökade nivåer av proinflammatoriska cytokiner, t.ex. IL-1 och TNF-α, har konstaterats i monocyter från hiv-infekterade personer, och produktionen av IL-1, TNF-α, IL-6 och IL-8 har visat sig öka i hiv-infekterade monocytderiverade makrofager . Dessutom har exponering av monocyter för hiv-1 eller hiv-1-avledda enkelsträngade RNA-sekvenser gjort dessa celler känsliga för TLR4-stimulering, vilket resulterat i en betydligt högre TNF-α-produktion av monocyter som svar på lipopolysackarid (LPS) . Intressant nog resulterar ex vivo LPS-stimulering av blodmonocyter från SIV+ sooty mangabeys i en minskad andel TNF-α-uttryckande monocyter jämfört med SIV-uninfekterade mangabeys . Omvänt reagerade monocyter från hiv-infekterade patienter och SIV-infekterade makaker på samma sätt som deras oinfekterade motsvarigheter efter LPS-stimulering . Dessa resultat tyder på att blodmonocyter från SIV-infekterade mangabajor har ett differentierat, kontrollerat svar på LPS-stimulering som kan ha viktiga implikationer i samband med translokation av mikrobiella produkter från tarmlumen under akut infektion och undertryckande av immunaktivering . Slutligen kan monocyter och makrofager spela en central roll i aidsrelaterad demens, eventuellt genom att främja spridningen av infektionen till hjärnan via infekterade makrofager samt genom produktion av proinflammatoriska cytokiner, inklusive TNF-α, som försvagar blod-hjärnbarriären . Sammantaget tyder dessa uppgifter på att myeloida celler spelar nyckelroller i induktionen av inflammation i samband med patogen hiv/SIV-sjukdomsutveckling och att värdar för icke-patogena infektioner kan ha utvecklat mekanismer för att finjustera effektorfunktionerna hos dessa starkt inflammatoriska celler för att upprätthålla ett tillstånd av begränsad immunaktivering.