De ægte placentapattedyr (kronegruppen, der omfatter alle moderne placenta-dyr) opstod fra stamgruppemedlemmer af kladen Eutheria, som havde eksisteret siden i det mindste den mellemste jura-periode, omkring 170 MYA. Disse tidlige eutherier var små, nataktive insektspisere med tilpasninger til at leve i træer.
De ægte pattedyr kan være opstået i den sene kridttid omkring 90 MYA, men de tidligste ubestridte fossiler er fra den tidlige palæocæn, 66 MYA, efter uddøen fra kridttiden til den palæogene periode. Man troede, at arten Protungulatum donnae var en stam-ungulat, der blev kendt 1 meter over grænsen mellem Kridt og Palæogen i det geologiske lag, der markerer uddøen mellem Kridt og Palæogen, og Purgatorius, der tidligere blev betragtet som en stam-ungulat, optræder ikke mere end 300.000 år efter K-Pg-grænsen; begge arter betragtes dog nu som ikke-placentale eutherianere. Den hurtige fremkomst af pattedyr efter masseudryddelsen i slutningen af kridttiden tyder på, at gruppen allerede var opstået og havde gennemgået en indledende diversificering i den sene kridttid, som det antydes af molekylære ure. De slægtslinjer, der fører til Xenarthra og Afrotheria, opstod sandsynligvis omkring 90 MYA, og Boreoeutheria gennemgik en første diversificering omkring 70-80 MYA og producerede de slægtslinjer, der i sidste ende ville føre til moderne primater, gnavere, insektædere, artiodactyler og kødædere.
Derimod opstod de moderne medlemmer af placentaordenerne i Paleogen omkring 66-23 MYA efter uddøen fra Kridt til Paleogen. Udviklingen af kroneordener som moderne primater, gnavere og kødædere synes at være en del af en adaptiv stråling, der fandt sted, da pattedyr hurtigt udviklede sig for at drage fordel af økologiske nicher, der blev efterladt åbne, da de fleste dinosaurer og andre dyr forsvandt efter Chicxulub-asteroidens nedslag. Efterhånden som pattedyrene indtog nye nicher, voksede de hurtigt i kropsstørrelse og begyndte at overtage de store planteædere og store kødædere, som var blevet efterladt efter dinosaurernes udryddelse. Pattedyrene udnyttede også nicher, som dinosaurerne aldrig havde berørt: F.eks. udviklede flagermusene flyvning og ekkolokalisering, hvilket gjorde dem til yderst effektive natlige, luftbårne insektædere, og hvalerne indtog først ferskvandssøer og -floder og bevægede sig derefter ud i havene. Primaterne fik i mellemtiden specialiserede gribehænder og -fødder, som gjorde det muligt for dem at gribe fat i grene, og store øjne med et bedre syn, som gjorde det muligt for dem at søge føde i mørke.
Evolutionen af landpattedyr fulgte forskellige veje på de forskellige kontinenter, da de ikke let kan krydse store vandmasser. En undtagelse er mindre pattedyr som gnavere og primater, der forlod Laurasia og koloniserede Afrika og derefter Sydamerika via flåder.
I Afrika gennemgik Afrotheria en større adaptiv stråling, som førte til elefanter, elefantspidsmus, tenreks, guldmåler, jordspurve og søkøer. I Sydamerika fandt en lignende begivenhed sted med stråling af Xenarthra, som førte til moderne dovendyr, myreslugere og bæltedyr samt de uddøde markfirben og glyptodontiter. Ekspansionen i Laurasia blev domineret af Boreoeutheria, som omfatter primater og gnavere, insektædere, kødædere, perissodactyler og artiodactyler. Disse grupper ekspanderede ud over et enkelt kontinent, da der blev dannet landbroer, der forbandt Afrika med Eurasien og Sydamerika med Nordamerika.