Abstract
Et subduralt hygrom er en ophobning af cerebrospinalvæske i det subdurale rum, der kan opstå som følge af traumer og kirurgi eller af iatrogene årsager, som f.eks. en lumbalpunktur. Lumbalpunktur er en procedure, der almindeligvis anvendes til intratekal kemoterapi til patienter med B-cellet akut lymfatisk leukæmi (B-ALL), selv om subduralt hygrom er en meget sjælden komplikation. Vi præsenterer et tilfælde af et fatalt, refraktært subduralt hygrom hos en patient med B-ALL.
1. Introduktion
Subduralt hygrom er en ualmindelig komplikation efter lumbalpunktur. Et subduralt hygrom er en ophobning af cerebrospinalvæske (CSF) i det subdurale rum, som kan opstå af en række årsager. Subdurale hygromer forekommer i alle aldersgrupper. Subdurale hygromer rammer de kritiske aldersgrupper på under 5 år og over 60 år, når duralrummet er stort nok til, at væsken kan ophobes . Demografien varierer afhængigt af den underliggende ætiologi: det kan opstå som følge af traumer og iatrogene årsager i forbindelse med spontan intrakraniel hypotension eller idiopatisk. Den kliniske præsentation af patienterne varierer fra asymptomatisk til symptomatisk med hovedpine, ændringer i mental status, kvalme og opkastning, fokale neurologiske underskud og krampeanfald . Patogenesen for subdurale hygromer er ikke helt klarlagt. Den mest almindeligt forekommende forklaring er en revne i arachnoidlaget, der danner en kugleventilåbning, som giver CSF en envejspassage ind i det subdurale rum. Det er blevet foreslået, at subdurale hygromer repræsenterer fremtrædende subdurale effusioner, hvor der sker en adskillelse af det durale grænsecellelag med en ophobning af væske . Intratekal kemoterapi (IT) administreres ved at foretage en lumbalpunktur og anvendes i vid udstrækning ved hæmatologiske og systemiske maligniteter til enten profylaktiske eller terapeutiske formål. Vi præsenterer et tilfælde af bilateralt subduralt hygrom som en sjælden komplikation af intratekal administration af methotrexat.
2. Case Presentation
En 69-årig mand med en tidligere sygehistorie med en nyligt diagnosticeret Philadelphia-positiv B-cellet akut lymfoblastisk leukæmi (B-ALL), koronararteriesygdom, diabetes mellitus og hypertension blev indlagt på hospitalet med alvorlig kvalme og opkastning, generaliseret svaghed og hovedpine af en dags varighed. Patienten var tre dage forinden blevet udskrevet fra hospitalet efter at have gennemgået induktionsbehandling for en ny diagnose af B-ALL med dasatinib, vincristin, dexamethason og profylaktisk intratekal methotrexat. Patienten gennemførte 4 cyklusser med dexamethason 40 mg dagligt (givet som 10 mg intravenøst hver 6. time) i to dage i hver ugentlig cyklus. Diagnosen B-ALL blev stillet en måned før denne indlæggelse på hospitalet, da patienten havde præsenteret sig med alvorlig pancytopeni. En flowcytometri af perifert blod, der blev sendt på tidspunktet for den første præsentation, viste positiv for CD10, CD79a, CD34 og terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) og var negativ for myeloperoxidase (MPO), CD117 og CD33. Fluorescens in situ-hybridisering fra knoglemarvsbiopsiprøven viste BCR-ABL-translokation og gevinst af RUNX1T1/8q, RUNX1/21q, MYC/8q og kromosom 5. Disse fund var i overensstemmelse med en diagnose af B-ALL. På grund af hans alder og komorbiditeter bestod hans behandling af dasatinib 140 milligram (mg) oralt dagligt sammen med to cyklusser med vincristin, fire cyklusser med dexamethason 40 mg dagligt og tre cyklusser med profylaktisk intratekal methotrexat. Der blev ikke givet yderligere cyklusser med vincristin på grund af cytopenier. CSF-cytologiprøver, der blev udtaget under administration af intratekalt methotrexat, var negative for nogen form for ALL-involvering. Patienten opnåede en fuldstændig hæmatologisk og molekylær remission efter sit første behandlingsforløb. Han skulle have fået sin næste behandling med intratekal methotrexat på indlæggelsesdagen, men blev indlagt på hospitalet på grund af ovennævnte klager. I løbet af de foregående par uger havde han klaget over generaliseret svaghed i arme og ben og ustabilitet i gangen i forbindelse med balanceproblemer. Han rapporterede også om intermitterende venstre side af hovedpine. Ved fysisk undersøgelse var han feberfri og havde en styrke på 4/5 i alle ekstremiteter, men ingen kranienerveunderskud. Laboratorieundersøgelsen viste, at antallet af hvide blodlegemer var 3.300 k/cmm, hæmoglobin var 7,3 g/dL, og antallet af blodplader var 92.000 sammen med hypokaliæmi. Han blev indledningsvis behandlet understøttende med intravenøs væske og antiemetika. Efterfølgende magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen afslørede udvikling af store bilaterale ekstra-aksiale væskeansamlinger, som syntes at være subduralt placeret, hvilket mest tyder på subdurale hygromer. Der var også en associeret masseeffekt med sulcal effacement og ca. 3 mm forskydning til højre i midterlinjen (figur 1). Patienten nægtede at være faldet eller have været udsat for traumer for nylig. Hans seneste lumbalpunktur blev foretaget seks dage før hans nuværende præsentation. Lumbalpunkturen blev udført under aseptiske forholdsregler efter den optimerede teknik for at undgå udsivning af CSF. Neurokirurgen udførte derefter en burrhulsprocedure med evakuering af subduralvæske med efterfølgende CT af hovedet, der viste en forbedring af de subdurale væskeansamlinger (figur 2). Postoperativt var patientens neurologiske status svingende. Der blev foretaget en ny CT af hjernen på den fjerde postoperative dag på grund af nyopstået taleforstyrrelser og øget sløvhed, men den var uændret i forhold til den seneste MRT af hjernen. Neurokirurgen anlagde et epiduralt blodplaster på grund af mistanke om en lavtrykscirkulation af cerebrospinalvæske. Han blev også instrueret om at placere sin seng i Trendelenburg-stilling som tolereret. En gentagen MRT af hjernen viste en forøgelse af den bilaterale væskeansamling (figur 3). Patientens mentalisering og motoriske funktion forbedredes, og efterfølgende CT af hovedet viste en let forbedring af væskeansamlingen. Patienten blev udskrevet hjem og præsenterede sig for onkologiklinikken inden for en uge med forværring af ændret mental status, forvirring, agitation, svaghed i de nedre ekstremiteter og balanceproblemer. Gentagen CT af hovedet viste tilbagevendende forstørrede væskeansamlinger (Figur 4). Han fik placeret borehuller bilateralt af neurokirurgen med subdurale evakueringsportsystemer. Væskeansamlingerne ville forsvinde og vende tilbage i løbet af hospitalsforløbet. Gentagne scanninger viste fortsat persisterende masseeffekt, og hans neurologiske status fortsatte med at forværres. Patientens familie besluttede, at han skulle udskrives med hospice, og han døde efterfølgende et par dage senere.
(a)
(b)
(a)
(b)
3. Diskussion
Akut lymfoblastisk leukæmi er ansvarlig for 20 % af leukæmitilfælde hos voksne og har en betydeligt dårligere prognose end hos børn med en samlet femårsoverlevelsesrate på 30-40 % . Blandt voksne ældre end 55-60 år falder sandsynligheden for overlevelse til 20% efter tre år . Med intensiv standardkemoterapi ved induktion vil ca. 85-90 % af de voksne patienter imidlertid opnå en fuldstændig remission . Patienter med akut lymfatisk leukæmi (ALL) har en betydelig risiko for at udvikle leptomeningeal sygdom. I mangel af profylakse for centralnervesystemet (CNS) kan op til 50-75 % af patienterne udvikle CNS-sygdom; intratekal (IT) methotrexat med eller uden cytarabin via lumbalpunktur eller Ommaya-reservoir er derfor en veletableret komponent i induktionsterapien .
Mekanismen for subduralt hygrom via lumbalpunktur (LP) er ikke veletableret, men formodes at involvere en lumbal CSF-lækage med et fald i CSF-trykket, hvilket resulterer i nedadgående forskydning af hjernen med CSF-akkumulering i de indre durallag i de cerebrale konveksiteter . Bilaterale subdurale hygromer efter profylaktisk IT-methotrexat er en meget sjælden komplikation, som kun sporadisk er blevet rapporteret i litteraturen . En undersøgelse af patienter med subdurale hygromer efter hæmopoietisk stamcelletransplantation konkluderede, at patienterne havde en øget risiko for at udvikle subdurale samlinger, hvis de havde en LP, med eller uden IT-kemoterapi . Risikoen for symptomatisk subduralt hygrom efter LP skønnes kun at være 1-2 % . Da der hos vores patient ikke var tegn på en tidligere strukturel eller traumatisk ætiologi for nedsat CSF-tryk, var IT-kemoterapien hos denne patient højst sandsynligt den forårsagende mekanisme for hygromdannelsen. I DASISION-forsøget blev myelosuppression ofte rapporteret i forbindelse med behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI). Dasatinib har været kendt for at forårsage alvorlige og dødelige blødninger på grund af trombocytdysfunktion, og forekomsten af alvorlige blødninger er blevet rapporteret hos nogle få patienter, oftest i forbindelse med alvorlig trombocytopeni .
Patel et al. rapporterer en øget risiko for CNS blødning i forbindelse med tyrosinkinaseinhibitor (TKI) behandling på grund af dens virkning på trombocytfunktionen . Selv om hygromer og blødning er forskellige kliniske enheder, kan subtile prohæmorrhagiske ændringer begunstige den kontinuerlige meningeal lækage af CSF.
Initial behandling af subdurale hygromer omfatter konservative foranstaltninger, herunder sengeleje kombineret med væsketilskud, analgetiske midler og endda koffein. Det epidurale blodplaster (EBP) er indiceret, hvis den konservative behandling er ineffektiv, som hos vores patient . Andre behandlingsmuligheder omfatter en stigning i blodpladetransfusionsparametrene over 50 000-75 000 pr. μl, kontinuerlig epidural saltvandsinfusion eller epidural injektion af dextran eller fibrinlim. Selv med optimal behandling kan størrelsen af det subdurale hygrom imidlertid stige . Subdurale hygromer kan blive membranbundne og kan give masseeffekt på hjernehalvdelene, hvilket kræver kirurgisk dekompression, som det var tilfældet hos vores patient (figur 1). Lumbalpunktur til intratekal terapi hos disse patienter med cerebral masseeffekt kan føre til fatal hjerneherniation.
I denne rapport beskriver vi en sjælden, men potentielt fatal komplikation ved IT-kemoterapi, som onkologer bør være opmærksomme på. Desværre syntes vores patient at være i fuldstændig hæmatologisk og molekylær remission, og hans død var iatrogen, en komplikation som følge af behandlingen. Det skal bemærkes, at IT-kemoterapi ikke er uden risiko. Intratekal kemoterapi bør udskydes, hvis der viser sig neurologiske symptomer, eller hvis der er bekymrende fund under lumbalpunkturen, f.eks. lavt åbningstryk eller en traumatisk tapning, som kan opstå, fordi spinalnålen er ført længere frem end det kollapserede subaraknoidalrum. Hovedpine efter lumbalpunktur er et potentielt advarselstegn, som er blevet rapporteret af få patienter før diagnosen hygrom, og hvis dette forekommer, bør patienten straks evalueres med overvejelse af billeddannelse for at udelukke hygrom eller blødning.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter at afsløre.