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Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) spielt eine Schlüsselrolle als Hauptregulator der zellulären Energiehomöostase. Die Kinase wird als Reaktion auf Stressfaktoren aktiviert, die die zellulären ATP-Vorräte erschöpfen, wie z. B. niedriger Glukosegehalt, Hypoxie, Ischämie und Hitzeschock. Sie existiert als heterotrimerer Komplex, der aus einer katalytischen α-Untereinheit und den regulatorischen β- und γ-Untereinheiten besteht. Die Bindung von AMP an die γ-Untereinheit aktiviert den Komplex allosterisch, was ihn zu einem attraktiveren Substrat für die Phosphorylierung an Thr172 in der Aktivierungsschleife der α-Untereinheit durch die wichtigste stromaufwärts gelegene AMPK-Kinase, LKB1, macht. AMPK kann auch direkt durch CAMKK2 an Thr172 phosphoryliert werden, wenn sich das intrazelluläre Kalzium verändert, wie es nach der Stimulation durch Stoffwechselhormone wie Adiponectin und Leptin der Fall ist.
Als zellulärer Energiesensor, der auf niedrige ATP-Werte reagiert, reguliert die Aktivierung von AMPK positiv Signalwege, die die zellulären ATP-Vorräte wieder auffüllen, einschließlich der Fettsäureoxidation und Autophagie. AMPK reguliert negativ die ATP-verbrauchenden biosynthetischen Prozesse, einschließlich Glukoneogenese, Lipid- und Proteinsynthese. AMPK erreicht dies durch direkte Phosphorylierung einer Reihe von Enzymen, die direkt an diesen Prozessen beteiligt sind, sowie durch transkriptionelle Kontrolle des Stoffwechsels durch Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren, Co-Aktivatoren und Co-Repressoren.
Aufgrund seiner Rolle als zentraler Regulator sowohl des Lipid- als auch des Glukosestoffwechsels gilt AMPK als potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von Diabetes mellitus Typ II, Fettleibigkeit und Krebs. AMPK wurde auch in einer Reihe von Spezies als kritischer Modulator des Alterns durch seine Interaktionen mit mTOR und Sirtuinen in Betracht gezogen.