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Klinische Diagnose

Die häufigsten klinischen Manifestationen der ARVC sind ventrikuläre Arrhythmien mit Linksschenkelblock (LBBB)-Morphologie, Depolarisations-/Repolarisationsveränderungen im EKG, die meist in den rechten präkordialen Ableitungen lokalisiert sind, sowie globale und/oder regionale Funktionsstörungen und strukturelle Veränderungen des rechten Ventrikels.1-6Patienten, bei denen die klinische Diagnose ARVC auf der Grundlage typischer Befunde wie rechtspräkordiale EKG-Veränderungen, rechtsventrikuläre Arrhythmien sowie strukturelle und funktionelle rechtsventrikuläre Anomalien gestellt wird, stellen jedoch nur ein Extrem des Krankheitsspektrums dar. Eine Reihe von Fällen wird nicht erkannt, weil sie bis zum ersten Auftreten eines Herzstillstands asymptomatisch sind oder mit herkömmlichen nicht-invasiven Methoden nur schwer zu diagnostizieren sind. Eine prospektive Untersuchung zum plötzlichen Herztod bei Jugendlichen in der italienischen Region Venetien ergab, dass fast 20 % der tödlichen Ereignisse bei Jugendlichen und Sportlern auf eine verborgene ARVC zurückzuführen waren. Am anderen Ende des Spektrums stehen Patienten, bei denen die Diagnose ARVC zu Beginn ihrer Symptome nicht erkannt wurde und die sich in späteren Jahren mit kongestiver Herzinsuffizienz mit oder ohne ventrikuläre Arrhythmien präsentieren und häufig fälschlicherweise als dilatative Kardiomyopathie diagnostiziert werden.4

Standardisierte Diagnosekriterien wurden von der Studiengruppe für ARVC der Arbeitsgruppe für Myokard- und Perikarderkrankungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie und des wissenschaftlichen Rates für Kardiomyopathien der Internationalen Gesellschaft und Föderation für Kardiologie vorgeschlagen.6 Diese Arbeitsgruppe wurde eingerichtet, weil man erkannte, dass die Diagnose der ARVC aufgrund verschiedener Probleme mit der Spezifität der EKG-Anomalien, den verschiedenen potenziellen Ätiologien ventrikulärer Arrhythmien mit LBBB-Morphologie, der Bewertung der rechtsventrikulären Struktur und Funktion und der Interpretation der Ergebnisse der Endomyokardbiopsie schwierig sein kann. Gemäß den Leitlinien der Task Force basiert die Diagnose einer ARVC auf dem Vorhandensein von Haupt- und Nebenkriterien, die genetische, elektrokardiographische, arrhythmische, morphofunktionelle und histopathologische Faktoren umfassen (Tabelle 1). Auf der Grundlage dieser Klassifizierung wird die Diagnose ARVC bei Vorliegen von zwei Hauptkriterien oder einem Hauptkriterium plus zwei Nebenkriterien oder vier Nebenkriterien aus verschiedenen Gruppen gestellt. Obwohl diese Leitlinien einen nützlichen klinischen Ansatz für die ARVC-Diagnose darstellen, erfordert die optimale Bewertung der Diagnosekriterien eine prospektive Auswertung einer großen Patientenpopulation.

Genetik

Ein familiärer Hintergrund wurde bei fast 50 % der ARVC-Fälle nachgewiesen, mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster.57 Die beteiligten Gene und die molekularen Defekte, die die Krankheit verursachen, sind noch unbekannt. Bislang wurden jedoch sieben ARVC-Loci identifiziert, von denen sich zwei in unmittelbarer Nähe von Chromosom 14 (14q23-q24 und 14q12-q22) befinden,8 die anderen auf Chromosom 1 (1q42-q43), Chromosom 2 (2q32.1-q32.2), Chromosom 3 (3p23) und Chromosom 10 (p12-p14). Eine autosomal rezessive Variante der ARVC, die mit palmoplantarer Keratose und wolligem Haar einhergeht (die so genannte „Naxos-Krankheit“), wurde auf Chromosom 17 kartiert. Gene, die für Aktinin und Keratin kodieren, wurden als potenzielle Kandidaten für die dominante bzw. rezessive Variante der ARVC angesehen. Es ist bemerkenswert, dass im Rahmen der Padua-Erfahrung etwa 50 % der ARVC-Familien, die sich einem klinischen und genetischen Screening unterzogen, keine Verknüpfung mit einem der bekannten chromosomalen Loci aufwiesen. Daher kann von einer weiteren genetischen Heterogenität ausgegangen werden. Obwohl eine präklinische Diagnose der ARVC durch DNA-Charakterisierung gerechtfertigt ist, steht derzeit kein Gentest für das Screening zur Verfügung.

Depolarisations-/Repolarisationsanomalien

EKG-Anomalien werden bei bis zu 90 % der ARVC-Patienten festgestellt.5 Die häufigste Anomalie besteht in einer T-Wellen-Inversion in den präkordialen Ableitungen, die den rechten Ventrikel erkunden (V1-V3) (Abbildung 2). Die T-Wellen-Inversion ist häufig mit einer leichten ST-Strecken-Hebung (< 0,1 mV) verbunden. Diese Repolarisationsveränderungen sind nicht spezifisch und gelten nur als geringfügiges diagnostisches Kriterium, da sie bei Frauen und Kindern unter 12 Jahren eine normale Variante sein können oder sekundär zu einem Rechtsschenkelblock auftreten können, entweder isoliert oder im Rahmen einer angeborenen Herzerkrankung, die zu einer rechtsventrikulären Überlastung führt.

Das breite Spektrum von EKG-Anomalien, die eine verzögerte rechtsventrikuläre Aktivierung widerspiegeln, umfasst einen vollständigen oder unvollständigen Rechtsschenkelblock, eine Verlängerung der QRS-Dauer im rechten Präkordialraum und Epsilon-Wellen nach der Erregung, d. h. Potenziale mit kleiner Amplitude, die nach dem QRS-Komplex am Anfang des ST-Segments auftreten. Die Korrelation zwischen Oberflächen-EKG und epikardialem Mapping hat gezeigt, dass diese EKG-Veränderungen eher auf einen intraventrikulären Myokarddefekt („parietaler Block“) als auf einen Überleitungsdefekt des spezialisierten Leitungssystems („septaler Block“) zurückzuführen sind.9 Sowohl die rechtspräkordiale QRS-Verlängerung als auch die Epsilon-Wellen gelten als wichtige Diagnosekriterien. Eine lokalisierte Verlängerung des QRS-Komplexes in V1-V3 auf mehr als 110 ms ist ein relativ empfindlicher und spezifischer diagnostischer Marker; sie ist meist für die QT-Dispersion über die 12 Ableitungen verantwortlich, die Berichten zufolge mit dem Risiko eines plötzlichen Todes zusammenhängt. Epsilon-Wellen sind auf Standard-EKGs mit 12 Ableitungen selten, können aber bei über 30 % der ARVC-Patienten in Form von Spätpotentialen durch hochauflösende EKG- und Signalmittelungstechniken nachgewiesen werden. Spätpotentiale sind fragmentierte Potentiale mit geringer Amplitude im Endteil des QRS-Komplexes. Sie spiegeln Bereiche mit langsamer intraventrikulärer Reizleitung wider, die zu ventrikulären Reentrant-Arrhythmien prädisponieren können. Das zugrundeliegende Substrat besteht aus Inseln von überlebendem Myokard, die mit Fett- und Fasergewebe durchsetzt sind und für die Fragmentierung der elektrischen Aktivierung des ventrikulären Myokards verantwortlich sind. Bei ARVC sind späte Potenziale nicht spezifisch für reentrant ventrikuläre Arrhythmien und korrelieren besser mit der Ausdehnung der rechtsventrikulären Beteiligung und mit dem zeitlichen Verlauf der Erkrankung. Kürzlich wurde ein Zusammenhang zwischen den Spätpotentialen, der Menge an fibrösem Ersatzgewebe und dem Grad der rechtsventrikulären Dysfunktion festgestellt. Zu den weniger häufigen EKG-Anomalien gehören P-Wellen mit einer Amplitude von mehr als 2,5 mV, ein QRS-Komplex mit niedriger Spannung in den peripheren Ableitungen und eine T-Wellen-Inversion in den inferioren Ableitungen.

Kammerrhythmusstörungen

Obwohl es einige asymptomatische ARVC-Patienten gibt, die zufällig oder im Rahmen eines Familien-Screenings erkannt werden, präsentiert sich die Krankheit in der Regel klinisch als symptomatische ventrikuläre Arrhythmien rechtsventrikulären Ursprungs, die typischerweise bei Belastung auftreten. Die damit verbundenen Symptome sind Herzklopfen, Präsynkopen und Synkopen. Die ventrikulären Arrhythmien reichen von isolierten vorzeitigen ventrikulären Schlägen (Abb. 2) über anhaltende ventrikuläre Tachykardien (VT) mit LBBB-Morphologie bis hin zu Kammerflimmern (VF), das zu plötzlichem Herzstillstand führt. Die QRS-Morphologie und die mittlere QRS-Achse während einer VT spiegeln den Entstehungsort wider: Ein LBBB mit inferiorer Achse deutet auf den rechtsventrikulären Ausflusstrakt hin, während ein LBBB mit superiorer Achse auf die rechtsventrikuläre Unterwand hindeutet. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Patienten mit fortgeschrittener ARVC mehrere Morphologien von VT aufweisen, was auf mehrere rechtsventrikuläre arrhythmogene Herde hindeutet. VTs mit LBBB-Muster sind nicht spezifisch für eine ARVC.

Beim Auftreten rechtsventrikulärer Tachykardien sollten die folgenden strukturellen Herzerkrankungen, die durch eine rechtsventrikuläre Beteiligung gekennzeichnet sind, ausgeschlossen werden, bevor die Diagnose einer ARVC in Betracht gezogen wird: Angeborene Herzerkrankungen wie reparierte Fallot-Tetralogie, Ebstein-Anomalie, Vorhofseptumdefekt und partieller anomaler venöser Rückfluss; erworbene Erkrankungen wie Trikuspidalklappenerkrankung, pulmonale Hypertonie und rechtsventrikulärer Infarkt; und Bündelast-Reentry als Komplikation einer dilatativen Kardiomyopathie. Sobald eine zugrunde liegende strukturelle rechtsventrikuläre Erkrankung ausgeschlossen ist, sollte die Differentialdiagnose eine präexzitierte atrioventrikuläre Reentry-Tachykardie nach Mahaim oder eine idiopathische rechtsventrikuläre Ausflusstrakt-Tachykardie umfassen. Es ist oft schwierig, die ARVC von der letztgenannten Erkrankung zu unterscheiden, die in der Regel gutartig ist und nicht in der Familie vorkommt. Es wird immer noch diskutiert, ob die rechtsventrikuläre Ausflusstrakttachykardie eine leichtere Form der ARVC darstellt, wie es die strukturellen Anomalien des rechten Ventrikels nahelegen, die häufig in der Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesen werden.

Die tatsächliche Inzidenz von VF, die zu einem plötzlichen Herzstillstand bei Patienten mit ARVC führt, ist nach wie vor unbekannt, da viele Fälle erst post mortem entdeckt werden. Bei Patienten mit bekannter ARVC, die sich einer medikamentösen Behandlung symptomatischer ventrikulärer Tachykardien unterziehen, tritt VF relativ selten auf, obwohl einige Fälle schneller, hämodynamisch instabiler oder längerer VT in VF ausarten können. Andererseits ist eine abrupte VF der wahrscheinlichste Mechanismus für einen plötzlichen Tod bei zuvor asymptomatischen jungen Menschen und Sportlern mit verdeckter ARVC.10 Ob VF bei dieser Patientengruppe mit einer akuten Phase des Krankheitsverlaufs zusammenhängt, entweder aufgrund von Myozytennekrose-Apoptose oder Entzündung, muss noch geklärt werden.

Bildgebung rechtsventrikulärer morphofunktioneller Anomalien

Der Nachweis rechtsventrikulärer morphofunktioneller Anomalien durch Echokardiographie, Angiographie und MRT ist ein Hauptkriterium für die Diagnose einer ARVC.5 Zu den funktionellen und strukturellen Anomalien gehören eine globale rechtsventrikuläre Dilatation mit oder ohne Verringerung der Ejektionsfraktion und Beteiligung des linken Ventrikels, eine segmentale rechtsventrikuläre Dilatation mit oder ohne Dyskinesie (Aneurysmen und Ausstülpungen) sowie Wandbewegungsstörungen wie Ipo-Akinesie oder Dyskinesie.

Alle bildgebenden Verfahren sind mit erheblichen Einschränkungen hinsichtlich der diagnostischen Genauigkeit bei der Erkennung rechtsventrikulärer Veränderungen verbunden. Die rechtsventrikuläre Angiographie gilt in der Regel als der Goldstandard für die Diagnose einer ARVC. Der angiografische Nachweis von akinetischen oder dyskinetischen Ausstülpungen, die in infundibulären, apikalen und subtricuspidalen Regionen lokalisiert sind, hat eine hohe diagnostische Spezifität (über 90 %).11 Große Bereiche der Dilatationsakinesie mit einem unregelmäßigen und „mamillierten“ Aspekt, die meist die untere rechte Ventrikelwand betreffen, sind ebenfalls signifikant mit der Diagnose einer ARVC verbunden. Es wurde jedoch über beträchtliche Unterschiede zwischen den Beobachtern bei der visuellen Beurteilung von Anomalien der rechtsventrikulären Wandbewegung durch Kontrastmittelangiographie berichtet.

Im Vergleich zur rechtsventrikulären Angiographie ist die Echokardiographie eine nicht-invasive und weit verbreitete Technik und stellt die erste Wahl bei der Beurteilung von Patienten mit Verdacht auf ARVC oder beim Screening von Familienmitgliedern dar. Die Echokardiographie ermöglicht auch Serienuntersuchungen, um das Fortschreiten der Krankheit während der Nachsorge der betroffenen Patienten zu beurteilen. Darüber hinaus ist die Echokardiographie ein zuverlässiges Verfahren zur Differenzialdiagnose der ARVC, da sie andere rechtsventrikuläre Erkrankungen wie Ebstein-Anomalie, Vorhofseptumdefekt usw. leicht ausschließen kann. Neben der visuellen Beurteilung der Wandbewegung und der strukturellen Anomalien ist eine quantitative echokardiografische Beurteilung des rechten Ventrikels, einschließlich der Messung der enddiastolischen Hohlraumabmessungen (Einlass, Auslass und mittlerer Ventrikelkörper), der Wanddicke, des Volumens und der Funktion, zur Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit unerlässlich. Bei Vorliegen der typischen echokardiographischen Merkmale kann auf eine Kontrastmittelangiographie oder MRT verzichtet werden, wohingegen grenzwertige oder scheinbar normale Befunde bei Patienten mit Krankheitsverdacht weitere Untersuchungen erfordern.

Die MRT ist eine attraktive Bildgebungsmethode, da sie nicht invasiv ist und die einzigartige Fähigkeit besitzt, Gewebe zu charakterisieren, insbesondere durch die Unterscheidung von Fett und Muskel.12 Jüngste Studien haben mehrere Einschränkungen und ein hohes Maß an Variabilität zwischen den Beobachtern bei der MRT-Bewertung der Verdünnung der freien Wand und der Fettablagerungen, die die charakteristischsten strukturellen Veränderungen darstellen, aufgezeigt (Abb. 3). Die freie Wand des rechten Ventrikels ist nur 4-5 mm dick, und die Bewegungsartefakte führen häufig zu einer unzureichenden Qualität/spektralen Auflösung, um die Wanddicke des rechten Ventrikels genau zu quantifizieren. Das normale Vorhandensein von epikardialem und perikardialem Fett erschwert auch die Identifizierung von echtem intramyokardialem Fett. Einige Bereiche, wie z. B. der subtricuspidale Bereich, lassen sich nicht leicht vom fettreichen atrioventrikulären Sulcus unterscheiden. In jüngster Zeit wurde der Schwerpunkt auf funktionelle Methoden wie die Schätzung des Volumens des rechten Ventrikels mit der Kine-MRT gelegt. Dieser Ansatz ermöglicht auch eine genaue Beurteilung von Anomalien der rechtsventrikulären Wandbewegung und von fokalen Bereichen der Dilatation mit oder ohne Dyskinesie. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die MRT zwar eine vielversprechende Technik zur Darstellung der rechtsventrikulären Anatomie und Funktion sowie zur Charakterisierung der Zusammensetzung der rechtsventrikulären Wand ist, ihre diagnostische Sensitivität und Spezifität jedoch noch definiert werden müssen, da die Qualität der erfassten Bilder derzeit weitgehend von der individuellen Interpretation abhängt.

Die Radionuklidangiographie ist ebenfalls ein genaues nichtinvasives bildgebendes Verfahren zum Nachweis einer globalen rechtsventrikulären Dysfunktion und regionaler Wandbewegungsstörungen; ihre diagnostische Übereinstimmung mit der rechtsventrikulären Angiographie liegt bei fast 90 %.

Die Diagnose der ARVC in ihren frühen Stadien oder in ihren verborgenen Varianten bleibt mit allen bildgebenden Verfahren eine klinische Herausforderung. Obwohl diese Techniken bei der Erkennung struktureller und funktioneller Anomalien des rechten Ventrikels bei offenen Formen der ARVC genau zu sein scheinen, sind sie weniger empfindlich bei der Erkennung subtiler Läsionen.

Endomyokardbiopsie

Eine definitive Diagnose der ARVC beruht auf dem histologischen Nachweis einer vollständigen Substitution des rechtsventrikulären Myokards durch Fett- oder Fibrofettgewebe bei der postmortalen Untersuchung. Die transvenöse Endomyokardbiopsie hat das Potenzial, den typischen faserig-fettigen Ersatz des rechtsventrikulären Muskels „in vivo“ nachzuweisen und kann die Genauigkeit der klinischen Diagnose der ARVC erhöhen, auch wenn sie mehrere diagnostische Einschränkungen aufweist. Die Sensitivität der Endomyokardbiopsie ist aufgrund des segmentalen Charakters der ARVC-Läsionen und der Tatsache, dass die Proben aus Sicherheitsgründen in der Regel aus dem Septum entnommen werden, einer Region, die nur selten von der Krankheit betroffen ist, gering. Andererseits ist es schwierig, die ARVC von anderen Ursachen einer Fettinfiltration des rechtsventrikulären Myokards zu unterscheiden. Bei gesunden Personen, insbesondere bei älteren Menschen, ist eine normale Menge an subepikardialem Fettgewebe vorhanden, das den physiologischen Prozess der fortschreitenden Rückbildung des rechten Ventrikels widerspiegelt. Zu den pathologischen Zuständen, die mit einer Fettinfiltration in Verbindung gebracht werden, gehören chronischer Alkoholkonsum und vererbte Myopathien wie die Muskeldystrophie Duschenne/Backer. Andererseits kann eine Fibrose bei vielen kardiomyopathischen und nicht-kardiomyopathischen Erkrankungen beobachtet werden. Es wurden histomorphometrische Kriterien entwickelt, um die Spezifität der histopathologischen Diagnose von ARVC bei der Endomyokardbiopsie zu verbessern. Ein Prozentsatz von Fett > 3 % und fibrösem Gewebe > 40 % mit einem Anteil an Myozyten < 45 % wurde als klare diagnostische Grenze zwischen ARVC und normalen Herzen oder dilatativer Kardiomyopathie angesehen.13 Obwohl die Biopsie nicht routinemäßig empfohlen werden kann, stellt sie eine histologische Validierung der klinischen Befunde dar und kann die diagnostische Genauigkeit durch den Ausschluss anderer Kardiomyopathie- oder Myokarditis-Bedingungen, sowohl idiopathisch als auch spezifisch, verbessern.