Diskussion
Viele blutdrucksenkende Mittel sind auf dem Markt erhältlich. Jedes dieser Medikamente ist, wenn es allein als Monotherapie eingesetzt wird, nur bei 40-60 % der Patienten mit Bluthochdruck wirksam.7 In mehreren Studien wurde berichtet, dass eine Kombinationsbehandlung mit blutdrucksenkenden Mitteln aus zwei verschiedenen Klassen nützlich und vielversprechend ist, um den Blutdruck bei Patienten mit Bluthochdruck zu kontrollieren.89 Kalziumkanalblocker und ACE-Hemmer in Kombination senken den Blutdruck stärker als jedes Medikament allein.5 In der vorliegenden Studie beobachteten wir eine wirksamere Senkung des Blutdrucks auf den Zielwert mit Amlodipin und Lisinopril in Kombination. Singeret al wiesen eine stärkere blutdrucksenkende Wirkung nach, wenn Nifedipin und Captopril kombiniert wurden.5 Sie stellten jedoch fest, dass die Wirkung der Kombination nur von kurzer Dauer war. Ähnliche Beobachtungen wurden auch bei einer kleinen Gruppe von Patienten gemacht, die eine Kombination aus Captopril und Nifedipin erhielten.10
Obwohl die Kombination bei der Blutdrucksenkung wirksamer war als eine Monotherapie, war eine häufige Dosierung für eine angemessene Blutdruckkontrolle erforderlich.11 In der vorliegenden Studie senkte die Kombination von langwirksamen Arzneimitteln der beiden Klassen, nämlich Amlodipin und Lisinopril, den Blutdruck auch 24 Stunden nach der Dosierung stärker als jedes der beiden Arzneimittel allein. Dies zeigt deutlich, dass die Kombination eine deutliche zusätzliche und lang anhaltende Wirkung auf den Blutdruck hat.
In der vorliegenden Studie wurde am Ende der Lisinopril-Behandlungsphase bei 72% der Patienten eine Senkung des DBP auf den Zielwert erreicht, mit Amlodipin konnte dies bei 71% der Patienten erreicht werden.
Die Kombination der beiden Medikamente, unabhängig von ihrer Reihenfolge, senkte den Blutdruck bei 100% der Patienten auf den Zielwert. Der vielleicht effizienteste und konzeptionell attraktivste Ansatz bei der Behandlung von Patienten, bei denen eine Monotherapie mit ACE-Hemmern oder Kalziumkanalblockern versagt, ist die Kombination der beiden Wirkstoffe, wodurch die wichtigsten gefäßverengenden Mechanismen blockiert werden.12 Die Wirksamkeit eines Kalziumkanalblockers wird durch die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers, Methyldopa oder β-Blockers verstärkt.13
Neunzig Prozent der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie werden durch die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Kalziumkanalblocker, einem α-adrenergen Rezeptorblocker oder einem Diuretikum kontrolliert.14
Die isolierte systolische Hypertonie ist ein eindeutiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, unabhängig von der diastolischen Erhöhung. Zu diesen Komplikationen gehören koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und Herzversagen.15 Ein erhöhter SBP führt zu einem Anstieg des myokardialen Sauerstoffverbrauchs und damit zu einem erhöhten Risiko eines akuten koronaren Ereignisses, so dass eine Senkung des SBP insbesondere bei Hypertonikern mit ischämischer Herzkrankheit von Vorteil sein könnte.16 In der vorliegenden Studie wird die Senkung des SBP mit einer Kombination aus Amlodipin und Lisinopril von Vorteil sein. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde gezeigt, dass 2 mg und 4 mg eines neuen Kalziumantagonisten, Lacidipin, eine signifikante Verringerung der SBP-Variabilität bewirken und eine angemessene Kontrolle der arteriellen Hypertonie ermöglichen.17 Der Mechanismus der additiven Wirkung dieser beiden in der vorliegenden Studie verwendeten Arzneimittelklassen ist nicht klar. Dihydropyridine wie Nifedipin bewirken eine akute Natriurese und Diurese18 , was zu einem lang anhaltenden Natrium- und Wasserverlust führt.19 Dieser Effekt ist wahrscheinlich auch bei Amlodipin vorhanden.20 Der Natrium- und Wasserverlust führt nach der Behandlung mit Dihydropyridin-Kalziumantagonisten zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, was einen Anstieg der zirkulierenden Konzentrationen von Angiotensin II widerspiegelt. Diese Effekte dürften die blutdrucksenkende Wirkung der Dihydropyridine teilweise aufheben.20 Die Zugabe eines ACE-Hemmers blockiert den Anstieg der Angiotensin-II-Aktivität und verstärkt somit die Wirkung der Kalziumkanalblocker auf den Blutdruck. ACE-Hemmer können auch die Wirkung von Dihydropyridinen verstärken, indem sie den durch den Baroreflex vermittelten Anstieg der Herzfrequenz abpuffern, der auf die Gefäßerweiterung durch Kalziumkanalblocker zurückzuführen ist, oder indem sie indirekt das sympathische Nervensystem hemmen.1 Die Monotherapie mit Amlodipin und Lisinopril führte in unserer Studie zu einem ähnlichen Blutdruckabfall, doch wurde bei der Kombination der beiden Medikamente eine stärkere blutdrucksenkende Wirkung festgestellt. Morgan und Anderson berichteten über eine stärkere blutdrucksenkende Wirkung bei der Kombination niedriger Dosen von Enalapril und Felodipin.6
Kurz wirksame Dihydropyridine sind dafür bekannt, dass sie eine Reflextachykardie hervorrufen. In der vorliegenden Studie verursachte die Amlodipin-Monotherapie keine Tachykardie, insbesondere nicht im Stehen. Der ACE-Hemmer Captopril blockierte in Kombination mit Nifedipin wirksam die durch Nifedipin induzierte Tachykardie.10 Wir stellten keine signifikante Veränderung der Herzfrequenz fest, was darauf hindeutet, dass es während der Amlodipin-Therapie nicht zu einer signifikanten Stimulation des sympathischen Nervensystems kommt. Auch Cappuccioet al berichteten in ihrer Studie über ähnliche Ergebnisse mit 5 mg Amlodipin.20
Ein Vorteil der Kombinationstherapie ist die additive Wirkung auf den Blutdruck, so dass niedrigere Dosen beider Medikamente verabreicht werden können, was die Nebenwirkungen abschwächt. Wir haben festgestellt, dass sowohl Fußödeme als auch Husten bei der Kombinationstherapie weniger häufig auftreten als bei der alleinigen Gabe eines der beiden Medikamente. Vor kurzem wurde ein Kombinationspräparat aus Amlodipin und Benazapril für den klinischen Einsatz zugelassen. Diese Kombination erwies sich als wirksamer als eine individuelle Monotherapie und hatte insgesamt deutlich weniger Nebenwirkungen, insbesondere Kopfschmerzen und Ödeme.21 In einer Dosis-Wirkungs-Beziehung-Studie wurden Enalapril und Felodipin allein und in Kombination bei 707 Patienten verabreicht, und die Kombination wurde mit weniger peripheren Ödemen in Verbindung gebracht als Felodipin allein.22 In ähnlicher Weise verschwand das mit einer Nifedipin-Therapie assoziierte Knöchelödem bei drei von vier Patienten nach Zugabe von Captopril.2324 In einer anderen Studie war die Inzidenz geschwollener Knöchel bei einer Felodipin-Monotherapie signifikant höher als bei einer Kombination aus Felodipin und Enalapril.6
Die Kombination von ACE-Hemmern mit Kalziumkanalblockern kann weitere besondere Vorteile bieten.25 Es gibt Hinweise darauf, dass die mit der Dihydropyridin-Gruppe assoziierte Reflextachykardie durch einen parasympathischen Einfluss korrigiert wird2627 und die des peripheren Ödems durch die postkapillare oder venenerweiternde Wirkung des hinzugefügten konvertierenden Enzyminhibitors korrigiert wird.24
Die große Mehrheit der derzeit auf dem Markt befindlichen Präparate enthält ein Thiaziddiuretikum oder einen β-Blocker mit einem Kalziumkanalblocker. Die Ergebnisse von Studien mit neueren Kombinationen wie ACE-Hemmern und Kalziumkanalblockern werden ein wirksameres und nebenwirkungsärmeres Schema liefern.