Quellen finden: „Billy Campbell“ – Nachrichten – Zeitungen – Bücher – Gelehrte – JSTOR (September 2016) (Erfahren Sie, wie und wann Sie diese Vorlage entfernen können)
Nach einem Auftritt in einer Episode der erfolgreichen 1980er-Jahre-Sitcom Family Ties war Campbells erste prominente Rolle die des Luke Fuller, Steven Carringtons Liebhaber in Dynasty. Campbell trat in der fünften Staffel der Serie (1984-85) auf, als Dynasty die erfolgreichste Serie im amerikanischen Fernsehen war. Danach hatte er eine regelmäßige Rolle als Detective Joey Indelli in der NBC-Serie Crime Story (1986-88). Campbell war die erste Wahl der Produzenten von Star Trek: The Next Generation, um die Rolle des William Riker zu spielen, verlor die Rolle jedoch an Jonathan Frakes. Campbell trat in der zweiten Staffel der Serie als Gaststar auf und spielte die Titelfigur in „The Outrageous Okona“.
1991 spielte Campbell die Hauptrolle in The Rocketeer. Danach spielte er die Rolle des „Quincey Morris“, eines Vampirjägers in Bram Stoker’s Dracula (1992). 1993 spielte er die Hauptrolle in der kurzlebigen Detektivserie Moon Over Miami und gewann die Rolle des Dr. Jon Fielding in der Fernsehadaption von Tales of the City. Er spielte in den Fortsetzungen More Tales of the City (1998) und Further Tales of the City (2001) mit.
Im Jahr 1999 begann Campbell seine Rolle als Rick Sammler in Once and Again, an der Seite von Sela Ward. Die Serie lief drei Staffeln lang bis 2002, während dieser Zeit erhielt Campbell eine Golden-Globe-Nominierung als bester Schauspieler in einer Dramaserie. Danach hatte Campbell eine regelmäßige Rolle als Jordan Collier in der Science-Fiction-Serie The 4400, die zwischen 2004 und 2007 vier Staffeln lang auf dem USA Network ausgestrahlt wurde. Im Jahr 2005 hatte er eine wiederkehrende Rolle in der Teenager-Soap The O.C.
Nach seiner Rolle in dem Film Enough aus dem Jahr 2002, in dem er den misshandelnden Ehemann von Jennifer Lopez‘ Figur spielte, stellte er 2003 den Serienmörder Ted Bundy in dem Fernsehfilm The Stranger Beside Me dar. Danach spielte er einen College-Professor, der der Vergewaltigung einer Studentin beschuldigt wird, in einer Folge von Law & Order: Special Victims Unit und spielte 2007 in der Fernsehserie Shark einen angeklagten Serienmörder, der sich selbst verteidigt. Im Jahr 2010 hatte Campbell eine wiederkehrende Rolle in der kurzlebigen Wiederbelebung von Melrose Place. Danach übernahm Campbell eine prominente Rolle in der AMC-Serie The Killing, einem amerikanischen Remake der gleichnamigen dänischen Serie.
Im Jahr 2012 spielte Campbell den strengen, aber freundlichen Vater in dem Independent-Film Fat Kid Rules the World. Im Jahr 2000 wurde Campbell vom People Magazine zu einem der „World’s 50 Most Beautiful People“ ernannt. 2013 spielte er Abraham Lincoln in der National Geographic-Fernsehadaption des Bill O’Reilly/Martin Dugard-Buches Killing Lincoln.
Von 2017 bis 2020 spielte er die Hauptrolle in der kanadischen Fernsehdramaserie Cardinal, für die er 2018 bei den 6. Canadian Screen Awards, 2019 bei den 7. Canadian Screen Awards und 2020 bei den 8. Canadian Screen Awards den Canadian Screen Award als Bester Darsteller in einer limitierten Serie oder einem Fernsehfilm gewann.