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Anastomotische Kanäle, die als Kollateralgefäße bezeichnet werden, verbinden ein Gebiet, das von einer epikardialen Koronararterie versorgt wird, mit dem Gebiet, das von einer anderen versorgt wird. Kollaterale Arterien stellen daher eine alternative Quelle für die Blutversorgung des Myokards dar, das durch eine koronare Verschlusskrankheit gefährdet ist, und sie können dazu beitragen, die Myokardfunktion bei einer koronaren Herzkrankheit zu erhalten (Abbildung 1).

Während man oft annimmt, dass ihr Wachstum durch Ischämie ausgelöst wird, sind Kollateralarterien auch bei Personen vorhanden, die keine Koronarerkrankung haben. Offensichtlich scheinen andere Faktoren eine wichtigere Rolle zu spielen.

Obwohl der kollaterale Blutfluss nach einem epikardialen Koronarverschluss bei einigen Patienten ausreichen kann, um die Bedürfnisse des Myokards in Ruhe zu befriedigen, ist die vorherrschende Meinung, dass die kollaterale Zirkulation im Allgemeinen nicht ausreicht, um die Anforderungen des Myokards während der Belastung zu erfüllen und eine Myokardischämie während eines Koronarverschlusses nicht zu verhindern. Um eine Myokardischämie während eines akuten Gefäßverschlusses zu verhindern, wird im Allgemeinen ein Fluss von 20 % bis 25 % als ausreichend angesehen, um die in Ruhe benötigte Blutversorgung zu gewährleisten. Einer von vier Patienten ohne koronare Herzkrankheit verfügt über ausreichende Kollateralen im Vergleich zu einem von drei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Die Gründe dafür sind nicht vollständig geklärt, aber genetische Faktoren spielen wahrscheinlich eine Rolle.

Bewertung der Kollateralkreisläufe

Wie kann die Kollateralfunktion gemessen werden? Abgesehen von der Situation eines bekannten chronischen totalen Koronarverschlusses gibt es derzeit keine Technik, um die Kollateralkreisläufe beim Menschen nichtinvasiv zu quantifizieren. Die einfachste Strategie ist die visuelle Beurteilung der Kollateralarterien durch Koronarangiographie. Diese kann auf semiquantitative Weise durchgeführt werden, wie von Rentrop et al. beschrieben. Bei der Rentrop-Methode wird die kontralaterale Koronararterie mit einem Ballon verschlossen, was nur selten durchgeführt wird. Kollateralgefäße werden von patent bis okkludiert klassifiziert: Grad 0 (keine sichtbare Füllung eines Kollateralkanals), Grad 1 (Füllung der Seitenäste der okkludierten Arterie, wobei kein Farbstoff das epikardiale Segment erreicht), Grad 2 (teilweise Füllung des epikardialen Gefäßes) und Grad 3 (vollständige Füllung des epikardialen Gefäßes durch Kollateralen).

Stattdessen wenden die meisten Kliniker und Untersucher den Rentrop-Score an, ohne die kontralateralen Gefäße zu okkludieren. Eine offene kontralaterale Koronararterie erhöht jedoch den Gegendruck in diesem kollateralen Gebiet, wodurch der Grad der Kollateralisierung unterschätzt wird. Diese visuelle Methode hat noch einige andere Einschränkungen: Sie ist nicht sehr objektiv und wird durch den Blutdruck und die Stärke der Kontrastmittelinjektion sowie die Dauer der Aufnahme beeinflusst.

Die derzeit genaueste Bewertungsmethode misst den so genannten Kollateralflussindex (CFI). Es stehen zwei Methoden zur Verfügung: eine basiert auf Doppler-Geschwindigkeitsmessungen, die durch häufige Artefakte eingeschränkt ist. Die zweite Methode ist genauer und basiert auf der Druckmessung. Bei der Dopplermethode kann die Kollateralisierung einer bestimmten Koronararterie durch Platzierung eines mit einem Dopplersensor bestückten Führungsdrahtes gemessen werden. Anschließend muss der antegrade Fluss durch die Koronararterie mit einem Angioplastieballon blockiert werden. Die mit dem Doppler-Sensor distal des verschlossenen Gefäßes gemessene Strömungsgeschwindigkeit wird von Kollateralen abgeleitet. Dann wird das Gefäß angioplastiert, so dass keine Läsion mehr vorhanden ist, und die Flussgeschwindigkeit wird erneut gemessen, was den Fluss durch das normale Gefäß darstellt. Die kollaterale Flussgeschwindigkeit wird dann mit der Flussgeschwindigkeit durch die offene Koronararterie verglichen und gibt den Prozentsatz des normalen Blutflusses an, der im Falle eines abrupten Gefäßverschlusses über den Kollateralkreislauf erhalten werden kann.

Der druckbasierte CFI

Der Druckindex des distalen Drucks während des Gefäßverschlusses geteilt durch den systemischen Blutdruck, beides subtrahiert vom zentralvenösen Druck, misst einen druckbasierten CFI. Der zentralvenöse Druck muss als Gegendruck berücksichtigt werden. Eine andere, einfachere, billigere und sehr genaue Methode zur Messung der Kollateralfunktion ist ein intrakoronares Elektrokardiogramm (EKG). In Studien wurde ein Schwellenwert von ST-Strecken-Hebung ≥0,1 mV während eines ein- bis zweiminütigen Gefäßverschlusses mit einem Angioplastie-Ballon festgelegt, um eine unzureichende Kollateralisierung zu definieren. Wenn der Patient während des Ballonverschlusses des Gefäßes Brustschmerzen entwickelt, kann dies als Zeichen einer unzureichenden Kollateralfunktion angesehen werden.

Alle drei Methoden, Rentrop-Score, CFI und intrakranielles EKG, sagen klinische Ergebnisse voraus und sind daher nützlich. Für Forschungszwecke ist der CFI eindeutig überlegen, da er ein kontinuierlicher Wert ist, während der Rentrop-Score eine ordinale und das EKG eine dichotome Variable ist. Der CFI ist daher aussagekräftiger und erhöht die statistische Aussagekraft.

Andere Methoden wurden beschrieben, wie z. B. die „Wash-out-Kollaterometrie“, bei der die Zeit bis zum Verschwinden des Kontrastmittels distal einer ballonverschlossenen Arterie gemessen wird. Die Auswaschung ist umso schneller, je besser das Gefäß kollateralisiert ist. Im Gegensatz zu den oben genannten Methoden hat jedoch keine dieser Methoden einen Vorhersagewert in der klinischen Praxis.

Determinanten des Kollateralkreislaufs

Der Grad der Kollateralisierung variiert erheblich zwischen den Patienten. Seit vielen Jahren wird angenommen, dass die Ischämie der grundlegende Stimulus für das Kollateralwachstum ist. In keiner Studie konnte jedoch eine ursächliche Rolle der Ischämie bei der Induktion des Kollateralwachstums direkt nachgewiesen werden.

In klinischen Studien wurden mehrere unabhängige klinische und angiographische Variablen beschrieben, die mit dem Grad der Kollateralisierung korrelieren. Bei Gesunden gehören dazu Bluthochdruck und Ruheherzfrequenz, während zu den Variablen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit der Schweregrad der Koronarstenose, eine längere Dauer der Angina pectoris, die proximale Lage der Läsion und eine längere Dauer des Läsionsverschlusses gehören (Tabelle 1).

Mechanismus des Kollateralwachstums (Arteriogenese)

Der wichtigste Auslöser für das Kollateralwachstum, die so genannte Arteriogenese, ist die tangentiale Flüssigkeitsschubspannung auf Endothelniveau zusammen mit der Rekrutierung von mononukleären Zellen aus dem Knochenmark (Abbildung 2). Nach der Obstruktion oder dem Verschluss einer großen Arterie entwickelt sich ein steiler Druckgradient über die bereits bestehenden kollateralen Anastomosen. Dieser Druckgradient ist die treibende Kraft für eine Zunahme des Blutflusses durch die kollateralen Arteriolen, was zu einer erhöhten Flüssigkeitsschubspannung führt, die wiederum das Endothel der kollateralen Arteriolen aktiviert. Die genaue Art und Weise, wie die kollaterale Endothelzelle den Scherstress wahrnimmt, ist noch nicht geklärt. Die „Mechanosensation“ ist ein multifaktorieller Prozess, und es wird derzeit angenommen, dass nicht nur bestimmte mechanosensitive Kanäle auf der Endotheloberfläche erforderlich sind, um die physikalische Kraft in eine zelluläre Reaktion umzuwandeln, sondern dass vielmehr die Zelle als Ganzes, einschließlich ihres Zytoskeletts und der endothelialen Glykokalyx, als Mechanosensor fungiert. Es gibt jedoch bestimmte Kationenkanäle auf der Zelloberfläche, die als direkte Rezeptoren für mechanische Kräfte gelten (z. B. Scherstress: aktiviertes Endothel kann wiederum den Prozess der Arteriogenese in Gang setzen). Zelladhäsionsmoleküle (interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 (ICAM1), vaskuläres Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM1)) werden hochreguliert, um die Adhäsion von zirkulierenden mononukleären Zellen zu erleichtern. Die Wechselwirkung mit benachbarten glatten Muskelzellen führt zur Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) und anderen pro-arteriogenen Molekülen. Neben der tangentialen Flüssigkeitsschubspannung stellt die zyklische Belastung der kollateralen Arteriole eine weitere Möglichkeit dar, das Endothel zu aktivieren und die kollaterale Proliferation zu steigern. Die Signaltransduktion läuft hier u.a. über das Aktivatorprotein 1.

Das Verständnis der physikalischen Prozesse der Scherbelastung und ihres starken Einflusses auf das Wachstum von Kollateralarterien hat zur Untersuchung künstlicher Modelle mit übermäßiger Scherbelastung geführt. In einem femoralen arteriovenösen Shunt-Tiermodell, bei dem eine chirurgische Anastomose zwischen der Oberschenkelarterie und der Vene distal des Verschlusses der Oberschenkelarterie angelegt wurde, kam es zu einer starken Senkung des distalen Drucks (der dem venösen Druck entsprach) und damit zu einer Erhöhung des Druckgradienten, der Scherspannung und schließlich des Wachstums der Kollateralarterie. Die Wiederherstellung des Blutflusses nach dem Verschluss der Oberschenkelarterie überstieg in diesem Modell leicht 100 % (der kontralateralen, nicht verschlossenen Seite), was zeigt, dass der kollaterale arterielle Blutfluss den Blutfluss im gesunden Kreislauf tatsächlich übertreffen kann. Um den molekularen Mechanismus der schubspannungsinduzierten Stimulation des Kollateralarterienwachstums zu entschlüsseln, wurde eine Ganzgenomexpressionsanalyse von entwickelten Kollateralarterien in der Kaninchenhintergliedmaße durchgeführt. Die genomweite Profilierung ergab, dass das Aktin-bindende Rho-aktivierende Protein (ABRA) einer der am stärksten hochregulierten Akteure ist und daher möglicherweise eine starke kausale Rolle bei der Arteriogenese spielt. In der Tat bestätigten Überexpressions- und Knockout-Experimente die pro-arteriogene Rolle von ABRA. Weitere Untersuchungen zu den genauen molekularen Vermittlern von Scherstress ergaben, dass der Kalziumkanal TrpV4 durch Scherstress induziert wird und seine physikalische oder pharmakologische Aktivierung die Arteriogenese stimuliert. Infolge komplexer Signalmechanismen, die den Rahmen dieses Berichts sprengen würden, werden die Genexpression und die posttranskriptionelle Modulation in der Endothelzelle verändert und führen zu einer verstärkten Aktivierung und Expression von Stickstoffmonoxid-Synthasen (NOS2 und NOS3), die nicht nur eine Gefäßerweiterung bewirken, sondern auch die kollaterale arterielle Proliferation und das Wachstum stimulieren.

Diese molekularen Veränderungen führen zu einer lokalen Anziehung und Aktivierung von Monozyten aus dem peripheren Blut. Sie sind die wichtigsten Zellen während dieses Prozesses. Die zirkulierenden Monozyten wandern durch das Endothel; sie werden aktiviert und sezernieren Matrix-abbauende Produkte wie Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), was zu einem Umbau der Arterien nach außen führt. Sie setzen auch andere Zytokine frei, die den Prozess der Arteriogenese orchestrieren. Zum Beispiel Chemoattraktoren für weitere Monozyten wie das Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1), mitogene Faktoren, die zur Proliferation glatter Muskelzellen führen, wie der aus Blutplättchen gewonnene Wachstumsfaktor (PDGF) und der Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα). Letzterer fördert die Bildung von Kollateralen über seinen p55-Rezeptor, wie in einem Knockout-Modell bei Mäusen nachgewiesen wurde.

Darüber hinaus wurde diskutiert, ob pluripotente Stammzellen aus dem Knochenmark, die sich im Endothel ansiedeln, zur Bildung neuer Gefäßwandkomponenten führen können. Die Rekrutierung dieser zirkulierenden Vorläuferzellen (die durch das Gleichgewicht zwischen Stickstoffmonoxid und reaktiven Sauerstoffspezies reguliert wird) könnte mit der molekularen Grundlage der Kollateralbildung zusammenhängen.

Es ist wichtig zu beachten, dass sich kollaterale Arterien oft zurückbilden, sobald der Scherungsreiz nachlässt. Dieser als „Pruning“ bezeichnete Prozess führt schließlich zu wenigen großkalibrigen Kollateralarterien anstelle einer großen Anzahl kleiner Anastomosen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Wachstum von Kollateralen (Arteriogenese genannt) nach heutigem Verständnis durch einen Umbauprozess bereits bestehender kleiner Kollateralen (kollaterales Remodeling) erfolgt. Es unterscheidet sich von der Angiogenese, dem Wachstum neuer Kapillargefäße, das durch Ischämie ausgelöst wird. Das kollaterale Wachstum wird dagegen durch Flüssigkeitsschub in den vorgeformten Kollateralgefäßen ausgelöst, der durch einen Druckgradienten zwischen dem Bereich proximal einer Koronarstenose und dem Niederdruckbereich nach der Stenose entsteht. Der Scherstress auf die Endothelzellen stimuliert die Produktion von Stickstoffmonoxid und MCP-1, was zu einer Anziehung von Monozyten führt, die eine Schlüsselrolle bei der Orchestrierung des kollateralen Remodellings spielen, einschließlich der Anziehung endothelialer Vorläuferzellen.

Klinische Bedeutung koronarer Kollateralen

Die klinische Relevanz ist wiederholt umstritten gewesen, da die Anastomosen oft nicht in der Lage sind, den Fluss auf ein normales Niveau wiederherzustellen. Manchmal wurde sogar angenommen, dass das Vorhandensein von Kollateralen eine Verschlechterung der Prognose bedeutet.

Im Rahmen eines akuten Infarkts wurde die Bedeutung der koronaren Kollateralen für die Erhaltung der Myokardfunktion, die Begrenzung der Infarktgröße und die positive Beeinflussung des Post-Infarkt-Remodellings nachgewiesen. Ein erhöhter Kollateralfluss wurde auch mit einem geringeren Bedarf an intraaortalen Ballonpumpen nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) und einem besseren Myokardrötungsgrad in Verbindung gebracht. Das Vorhandensein von Kollateralen scheint auch die Sterblichkeit der Patienten zu verringern, was in erster Linie auf eine geringere Häufigkeit des kardiogenen Schocks zurückzuführen ist. Diese Beobachtungen stützen die Ansicht, dass der Kollateralfluss ein modifizierender Faktor ist, der die schädlichen Auswirkungen der Atherosklerose auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität abmildern kann.

Bis heute haben 12 Studien die Auswirkungen von Kollateralen auf die Mortalität untersucht. Die erste dieser Studien wurde 1971 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Nur drei dieser Studien zeigten einen eindeutigen Nutzen für Kollateralen. Diese Inkonsistenz trug nicht wirklich zur Lösung des Streits bei. Die Inkonsistenz lässt sich teilweise durch die in den meisten Studien angewandte Methode der Kollateralbeurteilung erklären: Die Kollateralen wurden während der Koronarangiographie visuell „qualifiziert“. Dies ist ein recht grober Ansatz. Intrakoronare Fluss- oder druckbasierte Methoden (Kollateralflussindex) unter Verwendung eines mit einem Druck- oder Dopplersensor bestückten Führungsdrahtes sind genauer. Die Bedeutung des Kollateralkreislaufs bei einem chronischen Totalverschluss einer Koronararterie mit normaler linksventrikulärer Funktion ist ziemlich offensichtlich. Es gibt sogar extreme Beispiele von Patienten mit einem Verschluss der linken Hauptarterie oder eines Dreigefäßverschlusses mit nur leichten Symptomen. Neben dieser anekdotischen Evidenz zeigte eine gepoolte Analyse der oben erwähnten 12 Studien (mit 6.529 Patienten) eindeutig, dass gut entwickelte Kollateralen insgesamt mit einer geringeren Sterblichkeit verbunden sind. Im Durchschnitt wurde die Sterblichkeit um etwa 35 % gesenkt (Abbildung 3).

Auch wenn Kollateralkreisläufe bei Abwägung aller verfügbaren Erkenntnisse eine schützende Wirkung zu haben scheinen, wurde festgestellt, dass sie mit einem höheren Risiko für Restenose verbunden sind. Eine Meta-Analyse von 7 Studien mit insgesamt 1.425 Patienten ergab, dass Patienten mit guter Kollateralisierung ein um 40 % höheres Risiko für eine Restenose haben als Patienten mit schlechter Kollateralisierung. Es ist jedoch unklar, ob dieser Zusammenhang kausal ist oder ob die Kollateralen lediglich einen Risikomarker darstellen. Es könnte ein Hinweis auf die Funktion der Kollateralen sein, die einen ausreichenden Fluss durch das gestentete Gefäß verhindern. Möglicherweise wären die Kollateralen in diesen Situationen in der Lage gewesen, das darunter liegende Myokard allein zu versorgen, so dass ein Stenting nicht erforderlich gewesen wäre. Ungeachtet dessen scheinen die Kollateralen ein nützlicher und leicht verfügbarer Marker für den klinischen Entscheidungsprozess auf der Ebene des einzelnen Patienten zu sein. Bei Patienten mit besser entwickelten Kollateralen sollten Kardiologen versuchen, das Restenoserisiko zu verringern, indem sie medikamentenbeschichtete Stents anstelle von Bare-Metal-Stents verwenden oder Cilostazol verschreiben.

Therapeutisches Potenzial

Es wurden mehrere Strategien zur Verbesserung der Kollateralfunktion getestet (Tabelle 1). Die wichtige Rolle des Scherstresses und der Monozyten wurden beide als Ziele für die therapeutische Induktion von Kollateralen genutzt. Der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) und der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) sind Wachstumsfaktoren, die die Anzahl der Monozyten erhöhen, und beide haben nachweislich die Kollateralfunktion verbessert. Ihr Wirkmechanismus beruht wahrscheinlich auf ihrer Wirkung auf die Anzahl, aber auch auf das Genexpressionsprofil der Monozyten; ein weiterer Mechanismus ist die Freisetzung von endothelialen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark. Eine weitere therapeutische Option ist die Erhöhung der Schubspannung durch externe Gegenpulsation oder durch körperliche Betätigung; beide Strategien haben eine Wirkung auf die Kollateralfunktion gezeigt. Die externe Gegenpulsation (ECP) kann als Simulation einer körperlichen Betätigung angesehen werden, da sie die Scherkräfte auf die Endothelzellen erhöht. Es hat sich wiederholt gezeigt, dass sie die Symptome bei Patienten mit Angina pectoris lindert, aber der Wirkungsmechanismus war jahrelang unbekannt. Die erste kontrollierte Studie an einer Gruppe von Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die sich einem 30-stündigen Programm mit Hochdruck-ECP (300 mmHg) unterzogen, und an einer Gruppe, die sich einer Schein-ECP mit 80 mmHg Luftdruck unterzog, hat eine relevante Verbesserung der Kollateralfunktion (CFI) zwischen dem Ausgangswert und der Nachuntersuchung nach 4 Wochen gezeigt.

Ein weiteres vielversprechendes Mittel zur Steigerung des Wachstums der Kollateralarterien ist die Senkung der Herzfrequenz mit Ivabradin. Es ist bekannt, dass eine Bradykardie mit einer besseren Kollateralisierung einhergeht (Tabelle 1), wahrscheinlich weil die niedrigere Herzfrequenz aufgrund der Verlängerung der Diastole den endothelialen Scherstress erhöht. Experimentelle Studien deuten auf einen Nutzen von Ivabradin für das Kollateralwachstum hin. Eine klinische Studie zur Prüfung dieses Konzepts am Menschen ist derzeit im Gange (clinicaltrials.gov-Kennung NCT01039389); Tabelle 2.