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Abstract

Zielsetzung. Obwohl der Wert von Ki-67 bei Brustkrebs anerkannt ist, gibt es auch Kontroversen. Ziel dieser Studie ist es, den prognostischen Wert von Ki-67 in Abhängigkeit von der Progesteronrezeptor (PgR)-Expression bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor- (ER-) positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2- (HER2-) negativem Brustkrebs im Frühstadium aufzuzeigen. Methoden. Die Aufzeichnungen von Patientinnen mit nicht metastasiertem invasivem Brustkrebs, die zwischen 2009 und 2012 an einer einzigen Einrichtung operiert wurden, wurden überprüft. Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS), sekundärer Endpunkt das Gesamtüberleben (OS). Ki-67 und PgR wurden für den Tumor nach der Operation immunhistochemisch bestimmt. Ergebnisse. Insgesamt wurden 1848 Patienten in diese Studie aufgenommen. 223 (12 %) Patienten hatten eine hohe (≥10 %) Ki-67-Expression und 1625 (88 %) eine niedrige Ki-67-Expression. Signifikant schlechtere RFS und OS wurden bei der hohen gegenüber der niedrigen Ki-67-Expression nur dann beobachtet, wenn der PgR niedrig war (<20%) (bzw. 0,005 für RFS und OS). Es gab keinen signifikanten Unterschied in RFS und OS je nach Ki-67, wenn der PgR hoch war (und 0,076). Das RFS von vier Gruppen mit hoher/niedriger Ki-67- und PgR-Expression wurde verglichen. Die Gruppe mit niedriger PgR- und hoher Ki-67-Expression wies das schlechteste Ergebnis auf (). In einer multivariaten Analyse war ein hoher Ki-67-Wert ein unabhängiger prognostischer Faktor, wenn der PgR-Wert niedrig war (HR 3,05; 95% CI 1,50-6,19; ). Schlussfolgerungen. Ki-67 hatte nur bei niedriger PgR-Expression bei Brustkrebs im Frühstadium einen Wert als Prognosefaktor. PgR sollte bei der Bewertung der Prognose von Brustkrebspatientinnen anhand von Ki-67 berücksichtigt werden.

1. Einleitung

Die Prognose von Brustkrebspatientinnen ist sehr unterschiedlich und hängt von mehreren Merkmalen ab. Brustkrebs ist eine heterogene Gruppe von Tumoren mit histopathologischen, immunhistochemischen (IHC) und genetischen Unterschieden. Klinisch-histopathologische Merkmale werden seit langem zur Einschätzung der Prognose und zur Festlegung von Behandlungsplänen verwendet. Inzwischen wurden Surrogatmethoden entwickelt, die weithin verfügbare IHC-Tests für den Östrogenrezeptor (ER), den Progesteronrezeptor (PgR), den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) und Ki-67 verwenden. In jüngster Zeit wurden genomische Informationen in die Klinik integriert, um die Prognose von Brustkrebs vorherzusagen und über eine systemische Behandlung zu entscheiden. Aufgrund hoher Kosten und technischer Probleme sind Gentests jedoch in weiten Teilen der Welt nicht verfügbar. Die Rolle von Biomarkern ist nach wie vor wichtig, um festzustellen, ob die Patientin von einer bestimmten Behandlung profitieren würde.

Erhöhte Proliferation ist ein Kennzeichen bösartiger Tumore und ein wesentlicher Parameter für die Vorhersage des Therapieansprechens. Ki-67 ist ein repräsentativer Proliferationsindex. In vielen Studien wurde Ki-67 als mutmaßlich unabhängiger prädiktiver Marker für die Behandlung mit prognostischem Wert für das klinische Ergebnis sowie das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben verwendet. Allerdings gibt es auch eine Kontroverse über die Verwendung von Ki-67, wobei einige Studien darauf hindeuten, dass Ki-67 keinen prognostischen Wert hat.

Der Sankt Galler Konsens erkannte eine Unterscheidung zwischen „luminal A-ähnlichen“ und „luminal B-ähnlichen“ Tumoren an und unterstützte den Wert von Ki-67 aufgrund der robusten prognostischen Informationen, die es vermittelt. Die Entwicklung der Multigenanalyse hat eine genauere Definition der Brustkrebs-Subtypen ermöglicht. Patientinnen mit IHC-basierten luminalen A-Tumoren in der Gruppe mit niedrigem PgR hatten ein signifikant schlechteres krankheitsfreies Überleben als Patientinnen in der Gruppe mit hohem PgR. In einer früheren Studie wurde berichtet, dass 51,3 % der IHC-luminalen A-Tumoren mit einer PgR-Expression ≤20 % der intrinsischen luminalen B-Klassifikation zuzuordnen waren, und dass nur 30,9 % der IHC-luminalen B-Tumoren mit einer PgR-Expression >20 % tatsächlich intrinsische luminale B-Tumoren waren. Somit ist die PgR-basierte IHC-Klassifikation der luminalen Subtypen, die klinisch verwendet wird, etwas ungenau, und die Kombination dieser Klassifikation mit der Ki-67-Expression könnte die diagnostische Genauigkeit verbessern.

Das Ziel dieser Studie war es, den unabhängigen prognostischen Wert der Bestimmung der Ki-67-Expression zu klären. Zu diesem Zweck untersuchten wir die Beziehung zwischen Ki-67- und PgR-Expressionsniveaus in der klinischen Praxis und korrelierten die Expression dieser Marker mit klinisch-pathologischen Variablen.

2. Materialien und Methoden

2.1. Studienpopulation

Die Aufzeichnungen von 1848 Patientinnen mit pathologisch bestätigtem invasivem Brustkrebs, die zwischen Juli 2009 und Dezember 2012 in der Abteilung für Chirurgie des Seoul National University Hospital (SNUH; Seoul, Südkorea) operiert wurden, wurden retrospektiv gesammelt. Eingeschlossen wurden Patienten mit ER-positivem und HER2-negativem Brustkrebs, unabhängig vom PgR-Status. Patientinnen, bei denen bei der Erstdiagnose ein In-situ-Karzinom oder eine Fernmetastase diagnostiziert wurde oder die zuvor wegen Brustkrebs operiert worden waren, wurden ebenso ausgeschlossen wie diejenigen, für die keine Daten zu PgR oder Ki-67 vorlagen. Wir schlossen keine Patientinnen aus, die sich einer neoadjuvanten systemischen Therapie unterzogen hatten. Die IHC-Analyse wurde anhand des Gewebes durchgeführt, das bei einer Diagnose durch eine Kernbiopsie entnommen wurde. Wenn die Informationen aus dem Ausgangsgewebe unzureichend waren, verwendeten wir bei den Patienten, die keine neoadjuvante systemische Behandlung erhalten hatten, Dauerschnitte. Biopsiegewebe wurde von Patienten gewonnen, die sich vor der Behandlung einer neoadjuvanten systemischen Therapie unterzogen. Die Studienpopulation umfasste Patienten mit einer Diagnose im Stadium I bis IIIC gemäß dem pathologischen Staging-System des AJCC (American Joint Committee on Cancer, 8. Auflage). Bei den Rezidiven wurde zwischen lokoregionalen und entfernten Rezidiven unterschieden. Das kontralaterale Rezidiv wurde in dieser Studie nicht zu den Rezidivkategorien gezählt. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS) in Abhängigkeit vom Ki-67- und PgR-Expressionsstatus. Die Nachbeobachtungszeit entsprach dem Zeitraum von der Operation bis zum letzten Krankenhausbesuch, unabhängig von der besuchten Abteilung. Der sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Für die Nachbeobachtung wurden die elektronischen Krankenakten der Patienten bis November 2015 überprüft; Todesfälle wurden auf der Grundlage von Berichten ab Dezember 2013 erfasst. Das RFS wurde anhand der Korrelationen mit der Ki-67- und PgR-Expression in vier Gruppen eingeteilt.

2.2. IHC-Verfahren

Die Expression von ER, PgR, HER2 und Ki-67 wurde mittels IHC in formalinfixierten, paraffineingebetteten Gewebeblöcken bestimmt. Die Expressionsniveaus von Hormonrezeptoren, HER2 und Ki-67 wurden mit der Avidin-Biotin-Komplex-Technik bestimmt. Die Gewebe wurden in 4 μm dicke Schnitte geschnitten, mit Xylol deparaffiniert, mit einer abgestuften Ethanolreihe rehydriert und in Tris-gepufferte Kochsalzlösung getaucht. Repräsentative Schnitte wurden immungefärbt, und mehr als 10 hochauflösende Bildfelder wurden zufällig ausgewählt und unter einem Lichtmikroskop untersucht. Nach dem Antigen-Retrieval wurden die Schnitte mit primären Antikörpern gegen ER (1DO5; Dako, Dänemark; 1 : 50), PgR (PgR636; Dako; 1 : 50), HER2 (CB11; Novocastra Laboratories, upon-Tyne, UK; 1 : 200) und Ki-67 (MIB-1; Dako; 1 : 800) in den angegebenen Verdünnungen inkubiert. Die Schnitte wurden dann mit dem biotinylierten Anti-Maus-Sekundärantikörper inkubiert und mit Streptavidin-Meerrettichperoxidase (Zymed Laboratories, San Francisco, CA, USA) gefärbt. Die Schnitte wurden mit Mayerschem Hämatoxylin gegengefärbt, dehydriert, gereinigt und dann für die Untersuchung montiert. Die IHC-Proben wurden von einem erfahrenen Pathologen der SNUH analysiert. Der Cutoff-Wert zur Unterscheidung zwischen niedriger und hoher Ki-67-Expression war das Vorhandensein von Ki-67-Immunreaktivität in mehr als 10 % der gefärbten Kerne im Tumorgewebe. Der Cutoff-Wert von 10 % für Ki-67 erwies sich bei der SNUH als der beste Vorhersagewert für die Prognose. Die Patienten wurden in Tumoren mit niedriger (<20%) und hoher (≥20%) PgR-Expression unterteilt. Der PgR-Cutoff von 20% basiert auf der 2013 Saint Gallen International Breast Cancer Conference.

2.3. Statistische Analyse

Die Patientinnen wurden in niedrige und hohe Ki-67-Gruppen sowie niedrige und hohe PgR-Gruppen eingeteilt. Die klinisch-pathologischen Merkmale wurden anhand aller paarweisen Vergleiche der Gruppen bewertet. Kategorische Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test von Fisher verglichen. Für den Vergleich kontinuierlicher Variablen zwischen zwei Gruppen wurde der Student’s t-Test verwendet. RFS wurde definiert als das Intervall zwischen dem Datum der Operation und dem Datum der ersten Beobachtung eines Rezidivs oder dem letzten Follow-up-Datum ohne Anzeichen eines Rezidivs. OS wurde definiert als das Intervall zwischen dem Datum der Operation und dem Datum des Todes oder der letzten Nachuntersuchung. Die Überlebensraten wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, und die Unterschiede zwischen zwei Gruppen wurden mit dem Log-Rank-Test verglichen. Bei univariaten und multivariaten Analysen der Überlebensraten wurde die Cox-Proportional-Hazard-Regression mit Anpassung für verschiedene Faktoren verwendet. Mit Hilfe der Cox-Regressionsanalysen wurden die Hazard Ratios (HRs) und 95%-Konfidenzintervalle (CIs) berechnet. Die Werte waren zweiseitig, und statistische Signifikanz war definiert als ein Wert <0,05. Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS-Software, Version 21 für Windows (IBM Corp., Chicago, IL, USA), durchgeführt.

3. Ergebnisse

3.1. Klinisch-pathologische Merkmale der Patienten

Insgesamt wurden 1.848 Patienten in diese Studie aufgenommen. Die klinisch-pathologischen Merkmale der untersuchten Patienten wurden durch den Vergleich von Untergruppen mit niedriger und hoher PgR-Expression und Untergruppen mit niedriger und hoher Ki-67-Expression ermittelt. Das Durchschnittsalter lag in jeder Untergruppe bei 49-52 Jahren. Größere Karzinome (>2 cm) waren häufiger mit hohem Ki-67 () und niedrigem PgR () assoziiert. Der histologische Grad (HG) unterteilte die Proben in niedrige und hohe Untergruppen, wobei Grad 3 als hoch und Grad 1 + 2 als niedrig eingestuft wurden. Node-positive und hoch-HG-Proben wurden auch in den Untergruppen mit hohem Ki-67 und niedrigem PgR identifiziert. Bezeichnenderweise unterzogen sich mehr Fälle mit niedrigem PgR einer neoadjuvanten Chemotherapie, unabhängig vom Ki-67-Status. Außerdem unterzogen sich mehr Patientinnen mit hohem Ki-67-Wert einer adjuvanten Chemotherapie, unabhängig vom PgR-Status. Wir berücksichtigten auch die Tumoreigenschaften nach der Operationsmethode. Insgesamt wurden 719 Patientinnen einer Mastektomie unterzogen, wobei eine größere Anzahl dieser Patientinnen eine niedrige PgR-Expression als eine hohe PgR-Expression aufwies. Es gab jedoch keinen signifikanten Zusammenhang zwischen den Ki-67-Untergruppen und der Häufigkeit der Mastektomie. Nur die PgR-Untergruppen unterschieden sich signifikant zwischen den verschiedenen Arten der Axilla-Operation. Ein lokales oder entferntes Rezidiv wurde bei 52 Patientinnen beobachtet. In 10 Fällen handelte es sich um ein Lokalrezidiv, in 42 Fällen um ein Fernrezidiv. Die Ergebnisse zur Mortalität basieren auf öffentlichen Daten des Innenministeriums; bis 2013 (dem letzten Jahr, für das Mortalitätsdaten untersucht wurden) waren 11 Patienten verstorben (Tabelle 1).

Das RFS war bei Patienten in der Gruppe mit niedriger Ki-67-Expression signifikant besser als bei denen in der Gruppe mit hoher Ki-67-Expression (; Abbildung 1(a)). Auch das RFS war in der Gruppe mit hoher PgR-Expression signifikant besser als in der Gruppe mit niedriger PgR-Expression (; Abbildung 1(b)).

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Abbildung 1

Recurrence-Freies Überleben (RFS) in Abhängigkeit vom Ki-67-Index und Progesteronrezeptor-Expressionsstatus. (a) Gesamtpatienten (n = 1848); RFS nach Ki-67. (b) Gesamtpatienten (n = 1848); RFS nach Progesteronrezeptor-Expression.

Interessanterweise zeigte eine Untergruppenanalyse, dass das RFS auf der Grundlage des Ki-67-Expressionsstatus in der Untergruppe mit niedrigem PgR signifikant unterschiedlich war, nicht jedoch in der Untergruppe mit hohem PgR. Insbesondere war das RFS bei Patienten mit hoher Ki-67-Expression und niedriger PgR-Expression (<20%) schlechter als in der Gruppe mit niedriger Ki-67-Expression und niedriger PgR-Expression (; Abbildung 2(a)). Im Gegensatz dazu gab es bei den Patienten in der Gruppe mit hoher PgR-Expression (≥20%) keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen mit hoher und niedriger Ki-67-Expression (; Abbildung 2(b)).

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Abbildung 2

Recurrence-Rezidivfreies Überleben (RFS) von Patientinnen mit hohem und niedrigem Ki-67-Brustkrebs in Abhängigkeit vom Progesteronrezeptor-Expressionsstatus. (a) RFS nach Ki-67 in der Untergruppe mit niedriger Progesteronrezeptor-Expression (PgR < 20%). (b) RFS nach Ki-67 in der Untergruppe mit hoher Progesteronrezeptorexpression (PgR ≥ 20%).

Das RFS wurde weiter analysiert, indem es mit Untergruppen korreliert wurde, die auf der Grundlage der Ki-67- und PgR-Expression in vier Gruppen unterteilt wurden. Patienten mit niedriger PgR- und hoher Ki-67-Expression zeigten im Vergleich zu den anderen drei Gruppen das schlechteste Ergebnis (; Abbildung 3).

Abbildung 3

Das rezidivfreie Überleben der Patienten wurde in 4 Gruppen unterteilt, die Ki-67 und Progesteronrezeptor-Expression miteinander kombinierten.

Multivariate Cox-Regressionsmodelle zeigten, dass Ki-67 nicht signifikant mit einem hohen PgR-Expressionsstatus assoziiert war, nachdem Faktoren wie die Ki-67-Expressionsgruppe, das Alter, die Tumorgröße, der Nodalstatus und HG berücksichtigt wurden (HR 2,03; 95% CI 0,61-6,72; ; Tabelle 2). Bei Patienten in der Untergruppe mit niedrigem PgR war Ki-67 deutlich mit dem RFS assoziiert (HR 3,05; 95% CI 1,50-6,19; ; Tabelle 2). Die Tumorgröße war bei beiden PgR-Status statistisch signifikant mit dem RFS verbunden.

Niedriger PgR Status Hoher PgR Status HR (95% CI) HR (95% CI) Alter 1.00 (0.97-1.03) 0.856 0.99 (0.95-1.04) 0.713 Tumorgröße ≥2 cm, <2 cm 7,20 (2,53-20,51) <0.001 5,40 (1,49-19,60) 0,010 Nodalstatus Ja, nein 1.66 (0.79-3.45) 0.179 2.53 (0.94-6.77) 0.065 Ki-67 ≥10%, <10% 3,05 (1,50-6,19) 0,002 2,03 (0,61-6.72) 0.247 HG Hoch, niedrig 1,78 (0,85-3,72) 0,127 0,82 (0,28-2,40) 0.719

Tabelle 2

Multivariate Cox-Regressionsanalyse für rezidivfreies Überleben.

Eine Analyse des sekundären Endpunkts, des OS, zeigte ebenfalls ein überlegenes Überleben in der Untergruppe mit niedrigem Ki-67-Wert und niedriger PgR-Expression (; Abbildung 4(a)) und keinen signifikanten Unterschied im OS zwischen den Ki-67-Untergruppen in der Gruppe mit hohem PgR-Wert (; Abbildung 4(b)).

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Abbildung 4

Gesamtüberleben (OS) von Patientinnen mit hoher und niedriger Ki-67 Brustkrebs nach dem Progesteronrezeptor-Expressionsstatus. (a) OS nach Ki-67 in der Untergruppe mit niedriger Progesteronrezeptor-Expression (PgR < 20%). (b) RFS nach Ki-67 in der Untergruppe mit hoher Progesteronrezeptorexpression (PgR ≥ 20%).

Die mittlere krankheitsfreie Überlebenszeit betrug 70 Monate in der Untergruppe mit niedrigem PgR/hohem Ki-67 und 75 Monate in der Untergruppe mit hohem PgR/niedrigem Ki-67. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit betrug 74 Monate bzw. 76 Monate für die Untergruppe mit niedrigem PgR/hohem Ki-67 und hohem PgR/niedrigem Ki-67.

4. Diskussion

Hier haben wir den Wert von Ki-67 als unabhängigen prognostischen Faktor für das Wiederauftreten und Überleben bei nicht metastasierten Brustkrebspatientinnen mit ER-positiven und HER2-negativen Tumoren untersucht. In Übereinstimmung mit früheren Berichten zeigte unsere Studie, dass die Ki-67-Expression einen signifikanten prognostischen Wert hat, aber wir zeigten auch, dass Ki-67 nicht immer ein unabhängiger prognostischer Faktor ist. Insbesondere hatte Ki-67 nur in der Gruppe mit niedriger PgR-Expression einen Wert als prognostischer Faktor. In unserer Studie ergab ein Vergleich des RFS zwischen den vier Expressionsuntergruppen die schlechteste Prognose in der Untergruppe mit niedriger PgR und hoher Ki-67-Expression. Und diese Untergruppe umfasste 120 von 1848 Patienten. Daher kann bei etwa 6 % der Patienten eine aktive Behandlung in Betracht gezogen werden. Was die Vorhersage der Prognose betrifft, so deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Kombination des Ki-67-Expressionsniveaus mit dem PgR-Expressionsniveau den prädiktiven Wert verbessert. Allison et al. berichteten über eine starke Korrelation zwischen hohen Oncotype DX Recurrence Scores mit Grad 3 und geringer bis fehlender PR-Expression und Ki-67 > 10% . Darüber hinaus wiesen Thakur et al. nach, dass ein hoher Ki-67-Status signifikant mit der höheren Oncotype-DX-Rezidivrisikogruppe (niedrig gegenüber hoch) korreliert war. Wenn eine Genomanalyse nicht zur Verfügung steht, kann die Patientin mit niedriger PgR- und hoher Ki-67-Expression bei aktiver Behandlung von ER-positivem und HER2-negativem Brustkrebs in Betracht gezogen werden. Es sind jedoch noch weitere Arbeiten erforderlich, einschließlich einer unabhängigen Validierung und möglicherweise einer prospektiven Studie, bevor diese Ergebnisse in die klinische Praxis umgesetzt werden können.

Unsere Arbeit wirft mehrere zusätzliche Fragen auf. Obwohl Ki-67 seit mehr als zwei Jahrzehnten als prognostischer Marker bei Brustkrebs untersucht wird, gibt es Kontroversen über die Methoden, die zur Bestimmung seiner Expression verwendet werden, und die allgemeine analytische Validität der veröffentlichten Ergebnisse. Analytische Validität bezieht sich auf die Fähigkeit eines Tests, reproduzierbare und genaue Ergebnisse zu liefern. Damit ein Marker einen prognostischen und prädiktiven Wert hat, ist ein evidenzbasierter „optimaler“ Cutoff-Punkt unerlässlich. Ein Grund für die Kontroverse um die Verwendung von Ki-67 als Marker ist das Fehlen eines allgemein akzeptierten Standard-Cutoff-Werts, was dazu geführt hat, dass verschiedene Labors unterschiedliche spezifische Grenzwerte verwenden. Unsere Einrichtung hat zuvor gezeigt, dass ein Cutoff-Wert von 10 % die besten Ergebnisse bei der Prognosevorhersage liefert. Dieser Wert unterscheidet sich von dem im Saint Gallen Consensus vorgestellten Cutoff-Wert, der 2011 „Tumore mit geringer Proliferation“ als solche mit einem Ki-67-Index <14% definierte, ein Cutoff-Wert, der durch Vergleich mit dem intrinsischen Multigen-Molekulartest PAM50 zur Klassifizierung von luminalem Krebs festgelegt wurde. Auf der Konferenz von St. Gallen 2013 stimmte eine Mehrheit der Diskussionsteilnehmer dafür, den Schwellenwert für einen hohen Ki-67-Status auf ≥20 % anzuheben. Eine endgültige Definition eines einzigen Cutpoints durch den Sankt Galler Konsens ist aufgrund der kontinuierlichen Verteilung von Ki-67 und der analytischen und präanalytischen Hindernisse für eine standardisierte Bewertung schwer zu erreichen. Der von unserem Institut verwendete Cutoff ist für unsere Forschung geeignet, aber die Diskussionen über die Standardisierung der Ki-67-Bewertung zur weiteren Verringerung der Interobserver-Variabilität werden fortgesetzt. Es muss analysiert werden, ob die Ergebnisse, die in Bezug auf den prognostischen Wert von Ki-67 berichtet wurden, rekapituliert werden würden, wenn 14 % oder 20 % anstelle von 10 % verwendet würden. Wenn der Cutoff-Wert von Ki-67 auf 14 % festgelegt wurde, gab es keinen Unterschied je nach Ki-67. Das RFS nach Ki-67 war statistisch nicht signifikant (; Anhang 1) und zeigte auch nicht den Unterschied zwischen niedrigem und hohem Ki-67 nach den PgR-Expressionsuntergruppen (; Anhang 2a, ; Anhang 2b). Die beste Strategie besteht darin, Ki-67 als einen kontinuierlichen Marker zu verwenden, der die Biologie der Tumorproliferation widerspiegelt. Darüber hinaus sollte die Behandlungsentscheidung für einzelne Patienten nicht von kleinen Unterschieden des Ki-67-Wertes um einen bestimmten Grenzwert abhängen.

Unseres Wissens ist dies eine der größten retrospektiven Studien, die Daten aus einem hochwertigen klinischen Krebsregister zur routinemäßigen Verwendung und prognostischen Bedeutung von Ki-67 analysiert. Obwohl sie retrospektiv ist, hat sie den Vorteil, dass sie eine unselektierte, nicht metastasierte Brustkrebspopulation ohne Selektionsverzerrungen umfasst. Vor allem wurden die Pathologie- und Biomarker-Analysen prospektiv in einem einzigen akkreditierten Labor durchgeführt und stellen somit eine „echte“ Bewertung des Wertes der IHC in der klinischen Praxis dar.

Trotz der verschiedenen Einschränkungen von Ki-67 als Marker wurde seine klinische Verwendung im Bereich Brustkrebs aus mehreren Gründen angenommen. Er wird zur Unterscheidung luminaler Tumoren verwendet und gilt als prognostischer Faktor. Die Auswertung von Ki-67 mittels IHC ist kostengünstig und ohne Investitionen in hochentwickelte Geräte einfach durchzuführen, was zu dem attraktiven Konzept von Ki-67 als kostengünstigem Biomarker führt. Die Bedeutung der klinischen Flexibilität ist von grundlegender Bedeutung, da die verschiedenen Chemotherapieoptionen nicht auf den jeweiligen Fall abgestimmt werden können, was die Bedeutung einer genaueren Bestimmung der Rolle von Ki-67 unterstreicht.

In dieser Studie haben wir festgestellt, dass Ki-67 nur im Zusammenhang mit einem niedrigen PgR-Status ein wirksamer prognostischer Marker ist. Wir fanden außerdem heraus, dass Patienten mit niedrigem PgR und hoher Ki-67-Expression die schlechteste Prognose in Bezug auf das RFS hatten. Aus globaler Sicht werden genomische Signaturen in absehbarer Zukunft für die meisten Patienten schwer zugänglich bleiben. Eine aktive Behandlung kann als Standard in Fällen von frühem ER-positivem und HER2-negativem Brustkrebs angesehen werden, die die Bedingungen von niedrigem PgR und hohem Ki-67 erfüllen.

5. Schlussfolgerungen

Unsere Ergebnisse zeigen, dass Ki-67 einen prognostischen Wert für Rezidiv und Überleben bei Patientinnen mit ER-positivem und HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium nur im Zusammenhang mit einem niedrigen PgR-Expressionsniveau hat. Daher sollte auch die PgR-Expression bei der Bewertung der Prognose von Brustkrebspatientinnen anhand von Ki-67 berücksichtigt werden.

Datenverfügbarkeit

Die demografischen und klinischen Daten, die zum Zweck der statistischen Analyse zur Untermauerung der Ergebnisse dieser Studie erhoben wurden, sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.

Ergänzende Materialien

Anhang 1: Rezidivfreies Überleben (RFS) nach dem Ki-67-Index bei einem Cutoff-Wert von 14 %. Anhang 2a: Rezidivfreies Überleben (RFS) nach Ki-67 (14% Cutoff-Wert) in der Untergruppe mit niedrigem Progesteronrezeptor. Anhang 2b: RFS nach Ki-67 (14% Cutoff-Wert) in der Untergruppe mit hohem Progesteronrezeptor. (Ergänzende Materialien)