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I. Transplantation Herzabstoßung: Was jeder Arzt wissen muss.

Wie bei allen transplantierten festen Organen unterliegt auch das Herz-Allotransplantat einer immunvermittelten Abstoßung, da das Immunsystem des Empfängers das Spenderherz als fremdes Gewebe erkennt. Es gibt zwei Arten der Abstoßung: die zelluläre Abstoßung (die häufigste Form) und die Antikörper-vermittelte Abstoßung.

Die zelluläre Abstoßung tritt bei 20 % bis 40 % der Patienten in den ersten sechs Monaten nach der Transplantation und danach nur noch sporadisch auf. Es handelt sich um eine Art der späten Abstoßung, die häufig in Verbindung mit zu niedrigen Immunsuppressiva-Spiegeln oder nach Phasen der Nichteinhaltung der medikamentösen Behandlung durch den Patienten auftritt. Letzteres kann in Verbindung mit Depressionen beobachtet werden, häufig bei jugendlichen Patienten.

Es handelt sich um einen vorwiegend T-Zell-vermittelten Prozess, der mit einer Infiltration durch mononukleäre Zellen und einer Nekrose der Herzmuskelzellen in der Endomyokardbiopsie einhergeht, die der „Goldstandard“ für die Diagnose einer zellulären Abstoßung ist. Sie kann mit einer linksventrikulären Dysfunktion in Form einer diastolischen Steifheit oder einer systolischen Insuffizienz mit einem Abfall der LV-Ejektionsfraktion und der Entwicklung typischer Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz einhergehen.

Die akute Antikörper-vermittelte Abstoßung wurde in den letzten Jahren als echte Entität anerkannt. Sie wird durch die Entwicklung von Antikörpern beim Empfänger vermittelt, die häufig gegen die HLA-Antigene des Spenders gerichtet sind, und führt häufig zu den gleichen klinischen Folgen wie die zelluläre Abstoßung. Sie ist auch mit der späteren Entwicklung einer kardialen Allotransplantat-Vaskulopathie (CAV) verbunden.

II. Diagnostische Bestätigung: Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine Herztransplantatabstoßung hat?

Es gibt keine unfehlbaren klinischen Kriterien für die Bestätigung dieser Diagnose. Bei einem Patienten mit einem Herztransplantat, der Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz aufweist, sollte bis zum Beweis des Gegenteils davon ausgegangen werden, dass eine akute Abstoßung vorliegt.

A. Anamnese Teil I: Mustererkennung:

In den frühen Phasen der kardialen Abstoßung können die Symptome vage und unspezifisch sein und Müdigkeit und Unwohlsein oder Übelkeit umfassen. Später weist der Herztransplantationspatient mit akuter Abstoßung in der Regel Symptome auf, die auf die Entwicklung einer Herzinsuffizienz hinweisen und für diese typisch sind, einschließlich Dyspnoe bei Anstrengung, Orthopnoe, paroxysmale nächtliche Dyspnoe und Ödeme.

Symptome können vor allem Beschwerden im rechten oberen Quadranten sein, die auf eine Dehnung der Leberkapsel infolge des erhöhten zentralvenösen Drucks zurückzuführen sind. Der Patient gibt häufig an, dass er sich wieder so fühlt wie vor seiner Transplantation.

Die Abstoßung geht gelegentlich mit Vorhofarrhythmien einher, und die Patienten sollten nach dem Auftreten von Herzklopfen oder Schwindelanfällen befragt werden und in ein überwachtes Bett eingewiesen werden, wenn sie in das Krankenhaus aufgenommen werden. Herzrhythmusstörungen sind keine Diagnose für eine Abstoßung, sollten aber den Verdacht auf eine Abstoßung verstärken.

Physikalische Anzeichen sind in der Regel diejenigen, die bei jedem Patienten mit einer Herzinsuffizienz vereinbar sind (d. h. Lungengeräusche, geblähte Halsvenen, vergrößerte/schlaffe Leber, periphere Ödeme). Die Entwicklung eines Blutdrucks, der unter dem Normalwert des Patienten liegt (ohne offensichtliche Ursache wie z. B. Dehydratation), ist ein besonders unheilvolles Zeichen. Eine Ruhetachykardie, die gewöhnlich im Bereich von 90 bis 110 liegt, ist für das transplantierte Herz normal, aber ein deutlicher Anstieg gegenüber dem Ausgangswert hat die gleiche unheilvolle Bedeutung wie ein niedriger Blutdruck.

B. Geschichte Teil 2: Prävalenz:

Wie bereits erwähnt, tritt eine akute zelluläre Abstoßung bei 20 % bis 40 % der Empfänger von Herztransplantaten in den ersten sechs Monaten nach der Transplantation auf. Sie tritt etwas häufiger bei weiblichen Empfängern auf und ist für etwa 12 % der Todesfälle während des ersten postoperativen Jahres verantwortlich. Die zelluläre Abstoßung kann eine Folge der Nichteinhaltung von Medikamenten sein, was vor allem bei Jugendlichen der Fall ist.

Die Prävalenz der akuten Antikörper-vermittelten Abstoßung ist weniger klar, aber sie ist viel häufiger bei Patienten, die vor der Transplantation für HLA-Antigene „sensibilisiert“ waren. Zu diesen Patienten gehören solche, die Transfusionen erhalten haben, häufig im Zusammenhang mit einer früheren Herzoperation, und auch Frauen in der Mehrlingsgeburt. Es gibt einige Hinweise darauf, dass sie nach Sensibilisierungsereignissen nach der Transplantation auftreten kann, z. B. nach Transfusionen oder sogar Impfungen.

C. Anamnese Teil 3: Konkurrierende Diagnosen, die eine Transplantat-Herzabstoßung vortäuschen können.

Auch andere Ursachen für eine Herzinsuffizienz müssen bei Patienten nach einer Transplantation in Betracht gezogen werden. Das Vorhandensein eines Perikardergusses, besonders häufig in der frühen postoperativen Phase, kann zu einer Perikardtamponade und den meisten der oben genannten Anzeichen und Symptome führen.

Später nach der Transplantation kann die Entwicklung einer Allotransplantat-Vaskulopathie zu einer systolischen oder diastolischen linksventrikulären (LV) und/oder rechtsventrikulären (RV) Dysfunktion führen. Aufgrund des denervierten Zustands des Herzens können Transplantationspatienten das subjektive Gefühl einer Angina pectoris nicht empfinden, so dass das Fehlen von Brustschmerzen diese Diagnose nicht ausschließt. Gelegentlich können infektiöse Komplikationen wie Cytomegalovirus (CMV) und bakterielle Sepsis zu einer myokardialen Entzündung und Dysfunktion führen und sind eine weitere diagnostische Möglichkeit.

D. Körperliche Untersuchungsbefunde.

Die körperlichen Untersuchungsbefunde einer kardialen Allotransplantatabstoßung entsprechen denen einer Herzinsuffizienz. Der Blutdruck kann niedriger als normal und die Pulsfrequenz höher als normal für den Patienten sein. Fieber ist ungewöhnlich. In schweren Fällen kann es Anzeichen für eine niedrige Herzleistung geben, wie z. B. geistige Ohnmacht und kühle, klamme Extremitäten.

E. Welche diagnostischen Tests sollten durchgeführt werden?

Es sollten mehrere Laboruntersuchungen und eine bildgebende Untersuchung in Betracht gezogen werden, um die Diagnose zu bestätigen.

Welche Laboruntersuchungen (falls vorhanden) sollten angeordnet werden, um die Diagnose zu bestätigen? Wie sollten die Ergebnisse interpretiert werden?

1a. „Goldstandard“

Der „Goldstandard“-Diagnosetest für die Abstoßung von Herztransplantaten ist die Endomyokardbiopsie. Dieses invasive Verfahren wird in der Regel in einem erfahrenen Herzkatheterlabor unter Durchleuchtung durchgeführt. Dabei werden über den rechten inneren Halszugang mit einem speziellen Bioptom-Instrument drei oder vier Myokardproben aus dem rechten Ventrikelseptum entnommen.

Dieses Verfahren ist in erfahrenen Händen recht sicher und wird nur mit seltenen Komplikationen in Verbindung gebracht. Es gibt eine international standardisierte Pathologieskala für den histologischen Schweregrad der akuten kardialen Abstoßung.

Präparate sollten von einem erfahrenen Herzpathologen interpretiert werden, der mit der Anwendung dieser Skala vertraut ist. Bei Verdacht auf eine Antikörper-vermittelte Abstoßung sollten eine Immunhistochemie und eine serologische Untersuchung auf das Vorhandensein und den Titer von spenderspezifischen Antikörpern durchgeführt werden.

1b. Mögliche Alternativen.

In den letzten Jahren wurde eine mögliche nicht-invasive Alternative zur Endomyokardbiopsie entwickelt, mit der Patienten mit geringem Risiko, bei denen keine Abstoßung vorliegt, untersucht werden können. Sie basiert auf einem Bluttest (Allomap genannt), bei dem periphere Leukozyten untersucht werden, und hat einen angemessenen negativen Vorhersagewert. Er steht jedoch in keinem Zusammenhang mit der Antikörper-vermittelten Abstoßung und ist genauso teuer wie eine Biopsie. Zu den neueren und vielversprechenden Methoden, die derzeit untersucht werden, gehören Bluttests für zirkulierende Spender-DNA.

Welche bildgebenden Untersuchungen sollten (falls vorhanden) angeordnet werden, um die Diagnose zu stellen? Wie sollten die Ergebnisse interpretiert werden?

Es gibt keine radiologischen Untersuchungen, die bei der Diagnose einer kardialen Abstoßung hilfreich sind. Das transthorakale Echokardiogramm ist am nützlichsten, um einen Perikarderguss auszuschließen und die systolische Funktion zu beurteilen, und wird in der Regel als erster diagnostischer Test durchgeführt.

Das Ausmaß der Abnahme der systolischen Funktion korreliert mit der Dringlichkeit der Situation, und eine Abnahme der Ejektionsfraktion um >10 % sollte zur Durchführung einer Endomyokardbiopsie führen, wenn keine anderen offensichtlichen Ursachen wie Ischämie oder Sepsis vorliegen.

Ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm ist ebenfalls wichtig, um Veränderungen festzustellen, die auf alternative Diagnosen wie Ischämie oder Infarkt hindeuten. Eine Abstoßung kann mit einem allgemeinen Abfall der EKG-Spannung einhergehen, wenn kein Perikarderguss vorliegt, aber ansonsten gibt es eigentlich keine pathognomischen EKG-Zeichen einer Abstoßung. Die Abstoßung wird gelegentlich von Vorhofarrhythmien begleitet, insbesondere in der frühen postoperativen Phase, aber sie sind kein zuverlässiger Indikator.

III. Behandlung.

Die Behandlung der akuten Abstoßung von Herz-Allotransplantaten umfasst im Allgemeinen eine Verstärkung der Immunsuppression; die Intensität der Verstärkung wird auf der Grundlage des klinischen oder histologischen Schweregrades der Abstoßungsepisode gewählt. Sowohl die zelluläre als auch die Antikörper-vermittelte Abstoßung werden mit hochdosierten Kortikosteroiden behandelt, in der Regel 500 bis 1.000 mg Methylprednisolon intravenös täglich über drei Tage. Bei leichten Episoden, insbesondere bei Langzeitpatienten, kann eine Wiederaufnahme der oralen Prednison-Gabe von 1 mg/kg/Tag für 3 Tage mit anschließender Verjüngung sicher eingesetzt werden.

Eine akute zelluläre oder Antikörper-vermittelte Abstoßung, die mit Anzeichen einer hämodynamischen Beeinträchtigung einhergeht, erfordert in der Regel eine weitere Therapie, die über Kortikosteroide hinausgeht, und diese Behandlung sollte nach Möglichkeit von Ärzten und in einem Zentrum mit Erfahrung in der Betreuung von Transplantatempfängern durchgeführt werden. Das am häufigsten eingesetzte Mittel ist Kaninchen-Antithymozytenglobulin (rATG), ein polyklonales Antikörperpräparat, das gegen alle T-Zellen gerichtet ist. Es wird als intravenöse Infusion von 1,5 mg/kg (bis zu 125 mg) täglich über drei Tage verabreicht.

Akute Antikörper-vermittelte Abstoßung kann bei leichter Ausprägung mit Kortikosteroiden allein behandelt werden. ATG wird in der Regel wie oben beschrieben eingesetzt, wenn eine hämodynamische Instabilität vorliegt. Anschließend wird dem Patienten empfohlen, sich einer Plasmapherese zu unterziehen, um die zirkulierenden Antikörper zu entfernen, die die Abstoßung vermitteln.

Die Plasmapherese erfordert das Einsetzen eines zentralvenösen Katheters, und es wird täglich oder jeden zweiten Tag ein Plasmavolumenaustausch für mindestens fünf Behandlungen durchgeführt. Bei Patienten mit hämodynamischer Instabilität, schwerer Transplantatdysfunktion oder hohen Titern spenderspezifischer Antikörper kann eine intensivere Erstbehandlung (d. h. tägliche Plasmapherese) und eine längere Therapiedauer erforderlich sein.

Auf eine Plasmapherese sollte sofort eine Infusion von intravenösem Immunglobulin (IVIG) folgen, um ein Ansteigen der Antikörperspiegel zu vermeiden. Dieses wird als Infusion von 2 g/kg (nicht mehr als 140 g), verteilt auf zwei aufeinanderfolgende Tage, verabreicht, wobei die erste Dosis innerhalb von 4 Stunden nach der letzten Plasmapheresebehandlung begonnen wird. Rituximab (monoklonaler Anti-CD20-Antikörper) wird manchmal anschließend verabreicht, um den Rückgang der Antikörperproduktion zu verlängern.

Die Protokolle variieren von Transplantationszentrum zu Transplantationszentrum, umfassen aber in der Regel die folgenden Komponenten

A. Sofortige Behandlung.

Die sofortige Behandlung der akuten Abstoßung sollte die Verabreichung von hochdosierten Kortikosteroiden umfassen, wie oben erwähnt. Eine sorgfältige Untersuchung des Patienten kann ergeben, dass in schweren Fällen eine diuretische Therapie oder sogar eine inotrope Unterstützung erforderlich ist. In den meisten Fällen sollte die Notwendigkeit einer inotropen Unterstützung die Aufnahme auf die Intensivstation mit hämodynamischer Überwachung erfordern.

B. Tipps für die körperliche Untersuchung als Leitfaden für das Management.

Herzfrequenzen, die deutlich über und Blutdruckwerte, die deutlich unter dem üblichen Ausgangswert des Patienten liegen, sind ebenso wie Anzeichen einer Herzinsuffizienz und ein drittes Herzgeräusch bei einem Patienten mit einer Abstoßungsepisode ein untrügliches Zeichen. Das Verschwinden dieser Anzeichen ist ein Zeichen für eine erfolgreiche Therapie. Bleibt eine solche klinische Verbesserung aus oder verschlechtert sich einer dieser Befunde, deutet dies auf ein mangelndes Ansprechen auf die Behandlung hin.

C. Labortests zur Überwachung des Ansprechens auf und der Anpassung der Behandlung.

Abgesehen von einer Nachuntersuchung der Endomyokardbiopsie gibt es nur wenige, wenn überhaupt, Labortests zur Überwachung des Erfolgs der Abstoßungstherapie. Am wichtigsten ist eine Gesamtbeurteilung der klinischen Stabilität des Patienten und der Verbesserung des hämodynamischen Status (falls dieser beeinträchtigt wurde).

Eine Nachuntersuchung des Echokardiogramms zur Beurteilung der Wiederherstellung der systolischen Funktion (falls diese beeinträchtigt wurde) ist wichtig; die Funktion kann dauerhaft beeinträchtigt sein, verbessert sich aber in der Regel mit einer wirksamen Therapie.

Anhaltende Anzeichen von hämodynamischer Instabilität, insbesondere Inotropiebedarf, sind ein bedenkliches Phänomen und können eine mechanische Kreislaufunterstützung und/oder eine empirische weitere Abstoßungstherapie erforderlich machen. Eine weitere Endomyokardbiopsie wird in der Regel etwa zwei Wochen nach dem Verlauf der Abstoßungstherapie empfohlen.

D. Langfristiges Management.

Das langfristige Management nach der Behandlung einer akuten Abstoßungsepisode bei einem Herztransplantatempfänger umfasst eine sorgfältige Überwachung der Immunsuppressiva, um sicherzustellen, dass sie im therapeutischen Bereich bleiben, sowie eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf infektiöse Komplikationen, die während der Zeit der verstärkten Immunsuppression auftreten können.

Wenn die systolische Funktion weiterhin beeinträchtigt ist, sollte die Standardtherapie für systolische Dysfunktion eingesetzt und die Dosierung von Betablockern und Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern eingeleitet und nach Verträglichkeit titriert werden.

E. Häufige Fallstricke und Nebenwirkungen der Behandlung

Die häufigsten unbeabsichtigten Nebenwirkungen oder Folgeerscheinungen der Abstoßungstherapie sind die Entwicklung opportunistischer Infektionen und die Entwicklung von Malignität. Eine Anfälligkeit für infektiöse Komplikationen ist bei jedem Patienten mit chronischer Immunsuppression routinemäßig zu erwarten; das Ausmaß der Anfälligkeit ist in Zeiten verstärkter Immunsuppression, wie sie bei der Abstoßungstherapie gegeben ist, deutlich erhöht. Die Erkenntnis, dass diese hohe Anfälligkeit während des Zeitfensters der Abstoßungstherapie besteht, sollte zu einer niedrigen Schwelle für die Bewertung von Beschwerden wie Fieber oder Husten führen, die auf eine schwere Infektion hindeuten könnten.

Alle Patienten, die eine chronische Immunsuppression benötigen, haben eine überdurchschnittlich hohe Prävalenz von Malignomen, am häufigsten solche, die die Haut und das lymphatische System betreffen. Es ist selten, dass nach einer einzigen Abstoßungsepisode ein Krebs auftritt, aber Patienten, die das Pech haben, mehrere Episoden zu erleiden, die eine Verstärkung der Immunsuppression erfordern, sollten sorgfältig überwacht werden.

IV. Umgang mit Begleiterkrankungen

Die Verwendung hochdosierter Kortikosteroide zur Abstoßungstherapie bei Patienten mit Glukoseintoleranz oder offenem Diabetes führt in der Regel zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Blutzuckereinstellung, so dass die Dosierung der Diabetesmedikamente oft entsprechend angepasst werden muss.

Die Beratung der Patienten ist äußerst wichtig, wenn die Abstoßungsreaktion darauf zurückzuführen ist, dass der Patient die immunsuppressive Therapie nicht einhält. Die Patienten müssen wissen, dass sie infolge einer schweren Abstoßungsreaktion sterben oder behindert werden können und dass die regelmäßige Einhaltung der Medikamente von größter Bedeutung ist. Darüber hinaus ist es wichtig, dass die Patienten die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (die bei Patienten, die bereits vor der Transplantation eine fortgeschrittene Herzinsuffizienz hatten, in der Regel kein Problem darstellen) und mögliche infektiöse Komplikationen erkennen.

A. Angemessene Prophylaxe und andere Maßnahmen zur Verhinderung einer Wiederaufnahme.

Es ist angebracht, die Spiegel der immunsuppressiven Medikamente nach einer Abstoßungsepisode eine Zeit lang sehr sorgfältig zu überwachen und sie nicht einmal in die Nähe des subtherapeutischen Bereichs fallen zu lassen.

VI. Was ist die Evidenz für spezifische Management- und Behandlungsempfehlungen?

„The International Society of Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients. Task force 2: Immunosuppression and rejection“. J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. pp. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. „Genexpressionsprofilierung zur Abstoßungsüberwachung nach Herztransplantation“. New Engl J Med. Vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. „Zirkulierende zellfreie DNA ermöglicht nichtinvasive Diagnose der Herztransplantatabstoßung“. Sci Transl Med. Vol. 6. 2014. pp. 241-8.