Systemische Sklerose (SSc oder Sklerodermie) ist eine seltene Multisystemerkrankung, die durch Fibrose der Haut und der inneren Organe, Immundysregulation und Vaskulopathie gekennzeichnet ist. Die Pathogenese der Krankheit ist nach wie vor nur unzureichend geklärt, aber es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass zum Teil genetische Faktoren eine Rolle spielen. Die genetische Grundlage für SSc ist jedoch durch mehrere Gene definiert, die nur einen geringen Einfluss auf die Krankheitsanfälligkeit haben. Außerdem geht man davon aus, dass die Krankheit durch eine Wechselwirkung zwischen genetischen Faktoren und Umweltauslösern entsteht.
Sc wird je nach Ausmaß der Hautbeteiligung in begrenzte und diffuse Typen unterteilt. Darüber hinaus kann SSc anhand des Vorhandenseins von sich nicht überschneidenden Autoantikörpern, die mit verschiedenen Krankheitsmanifestationen in Verbindung gebracht werden, in Untergruppen eingeteilt werden. Die standardisierte Sterblichkeitsrate von Patienten mit SSc liegt bei 3,5 und damit höher als bei den meisten anderen rheumatischen Erkrankungen. Verlässliche Prädiktoren für den Krankheitsverlauf und die therapeutischen Möglichkeiten sind sehr begrenzt. Genetische Daten sind nicht zeitabhängig und verändern sich nicht im Verlauf der Krankheit; daher sind sie attraktive Kandidaten für die Entwicklung von prädiktiven Biomarkern. In dieser Übersicht werden die Auswirkungen der jüngsten Entdeckungen in der SSc-Genetik auf die Entwicklung von Arzneimitteln und die Identifizierung prädiktiver Biomarker untersucht.
Neue Fortschritte in der SSc-Genetik
Fallkontrollstudien mit Kandidatengenen haben mehrere robuste SSc-Suszeptibilitäts-Loci identifiziert, die in nachfolgenden unabhängigen Studien bestätigt wurden (Übersicht in ). Die meisten dieser Gene wie IRF5 , STAT4 , BANK1 und BLK gehören zu Signalwegen, die an der Immunregulation beteiligt sind. Darüber hinaus ermöglichten drei genomweite Assoziationsstudien (GWAS) eine unvoreingenommene genetische Profilierung von Patienten mit SSc. Diese Studien haben bestätigt, dass Gene im Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) die stärksten Anfälligkeitsloci darstellen. Darüber hinaus bestätigte eine GWAS-Folgestudie, dass die Assoziation von HLA-DQB1, HLA-DPA1/B1 und NOTCH4 mit SSc wahrscheinlich auf SSc-spezifische Autoantikörper beschränkt ist.
In den oben genannten Studien wurden auch mehrere Nicht-MHC-Suszeptibilitäts-Loci identifiziert. Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, sind die stärksten Assoziationen bei Genen zu finden, die mit der angeborenen Immunität sowie der Aktivierung von B- und T-Zellen zusammenhängen. Beispielsweise gehört IRF5 zu einer Familie von Transkriptionsfaktoren im Interferonweg vom Typ I, der eine wichtige Komponente der angeborenen Immunität ist, während CD247 für die T-Zell-Rezeptor-Zeta-Untereinheit kodiert, die die T-Zell-Aktivierung moduliert. Die meisten dieser Genvarianten sind auch Risikoloci für andere Autoimmunkrankheiten, insbesondere für systemischen Lupus erythematodes (SLE). Dies deutet darauf hin, dass SSc eine gemeinsame Immunpathogenese mit anderen Autoimmunkrankheiten hat, was das Konzept der quantitativen Schwellenwerte in der Immunzellsignalgebung weiter unterstützt. Bei diesem Konzept können mehrere genetische Faktoren mit relativ geringer Wirkung kumulativ einen Zustand der Anfälligkeit für Autoimmunkrankheiten schaffen (Übersicht in ). Selbstreaktive B- und T-Zellen sind ein normaler Bestandteil des Immunsystems. Sie werden jedoch normalerweise durch Regulationsmechanismen im Thymus/Knochenmark oder im peripheren Blut in Schach gehalten. Nach dem Konzept der quantitativen Schwelle führen die betroffenen genetischen Variationen kumulativ zu einer Beeinträchtigung der notwendigen biologischen Prozesse zur Zerstörung selbstreaktiver Immunzellen und zur Regulierung der Autoreaktivität. Die Gültigkeit dieses Konzepts bei SSc wird durch die Tatsache gestützt, dass sich mehrere genetische Anfälligkeitsloci für SSc nicht nur mit SLE, sondern auch mit anderen Autoimmunerkrankungen überschneiden. So ist STAT4 beispielsweise auch bei rheumatoider Arthritis und primärer biliärer Zirrhose beteiligt. In ähnlicher Weise ist PTPN22 ein Suszeptibilitätslocus bei rheumatoider Arthritis, Typ-1-Diabetes mellitus und auch SSc.
Einige der bestätigten SSc-Suszeptibilitätsloci zeigen eine stärkere Assoziation mit den serologischen oder klinischen (begrenzten versus diffusen) Subtypen als mit der Gesamtkrankheit. Mehrere genetische Assoziationen in den HLA- oder Nicht-HLA-Regionen, wie BANK1, IRF8, SOX5 und IRF7, sind hauptsächlich mit den SSc-bezogenen Autoantikörpern (z. B. Anti-Centromer oder Anti-Topoisomerase I) oder klinischen Subtypen der Krankheit verbunden. Darüber hinaus sind viele der identifizierten Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) lediglich eine genetische Markierungsvariante für das noch nicht identifizierte kausale Allel. Dies gilt auch für GWA-Studien, denn die verwendeten Plattformen decken mehr als 80 % der im menschlichen Genom vorkommenden Polymorphismen ab, indem sie SNPs untersuchen, die sich in einem starken Kopplungsungleichgewicht mit mehreren anderen SNPs befinden und als Stellvertreter für Genbereiche dienen. Fortschritte in der Gensequenzierungstechnik werden eine groß angelegte Sequenzierung dieser Anfälligkeitsgene ermöglichen, um die tatsächliche ursächliche Variante zu ermitteln.
Einige der berichteten genetischen Assoziationen in einer ethnischen Gruppe lassen sich möglicherweise nicht auf andere Ethnien übertragen. Die berichteten Polymorphismen markieren möglicherweise nicht in allen ethnischen Gruppen den kausalen Locus, da die Struktur des Kopplungsungleichgewichts zwischen den verschiedenen Ethnien variiert. Alternativ könnten die berichteten genetischen Assoziationen tatsächlich einen ethnisch spezifischen Suszeptibilitäts-Locus für SSc darstellen.
Es ist bemerkenswert, dass die interessierenden Genvarianten nicht isoliert wirken, da sie Teil von miteinander verflochtenen biologischen Pfaden sind. Daher kann die Untersuchung von Gen-Gen- oder Gen-Umwelt-Interaktionen zu einem besseren Verständnis der Pathogenese der SSc führen. Schließlich sind mechanistische Studien erforderlich, um zu klären, wie diese Genvarianten des Immunsystems zu den Wechselwirkungen zwischen Immun-, Gefäß- und Fibrosewegungen beitragen, die zu dem einzigartigen Phänotyp von SSc führen.
Implikation der SSc-Genetik für die Vorhersage von Krankheitsschwere und Organbeteiligung
SSc ist mit hoher Morbidität und Mortalität verbunden. Die krankheitsbedingte Sterblichkeit wird hauptsächlich durch die Beteiligung der inneren Organe bestimmt, insbesondere durch den Schweregrad der Lungenerkrankung. Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, haben mehrere Studien auch die Assoziation von MHC- und anderen genetischen Loci mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD), pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), Sklerodermie-Nierenkrise und Mortalität untersucht. Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass der Vergleich von SSc-Patienten mit einer bestimmten Krankheitsmanifestation mit Patienten ohne diese bestimmte Organbeteiligung (Fall-Fall-Analyse) für die Entwicklung von Biomarkern relevanter ist als der Vergleich von Patienten mit der Krankheitsmanifestation mit nicht betroffenen Kontrollen (Fall-Kontroll-Analyse). Der Hauptgrund dafür ist, dass die prognostischen Biomarker nützlich sind, wenn sie den Klinikern helfen können, Patienten auf der Grundlage des erwarteten Krankheitsverlaufs in Untergruppen einzuteilen (Fall-Fall-Analyse). Ein Fall-Kontroll-Vergleich findet im klinischen Umfeld nicht statt, da die Diagnose von SSc bereits feststeht, bevor sich die Kliniker für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs interessieren. IRF5-Genvarianten wurden mit der Gesamtmortalität in Verbindung gebracht, unabhängig von der Art der Erkrankung und der Serologie. Es wird berichtet, dass CTGF-, HGF-, IRAK1-, IRF5-, MMP-12- und SP-B-Polymorphismen mit ILD in Verbindung stehen. Die Falldefinition für ILD variiert beträchtlich, einige Forscher haben sich auf das Vorhandensein von retikulären oder Mattglas-Trübungen auf der hochauflösenden Thorax-Computertomographie (HRCT) gestützt, während andere sich auf den Schweregrad der ILD auf der Grundlage der Lungenfunktionsergebnisse konzentriert haben. Der erstgenannte Ansatz unterscheidet nicht zwischen der leichten, stabilen ILD und ihren schweren, progressiven Formen. Darüber hinaus wird berichtet, dass die Gene IL23R, KCNA5, TLR2, TNAIP3 und UPAR mit PAH assoziiert sind, während HLA-DRB1*04:07 und *13:04 mit einer Sklerodermie-Nierenkrise assoziiert sind.
Die oben genannten Ergebnisse müssen jedoch in unabhängigen Studien repliziert werden. Darüber hinaus sind die derzeit verfügbaren Querschnitts-Patientenpopulationen für genetische SSc-Studien höchstwahrscheinlich von einer Überlebensverzerrung betroffen, d. h. die untersuchten Prävalenzkohorten mit langjähriger Erkrankung enthalten nur wenige Patienten mit der am stärksten fortschreitenden und schwersten Form der SSc. So haben beispielsweise SSc-Patienten mit rasch fortschreitender ILD eine höhere Sterblichkeitsrate, so dass Patientenproben mit langjähriger Erkrankung (mittlere Krankheitsdauer > 5 Jahre) um die schwerste Form der ILD bereinigt sind. Dies kann zu einer geringeren Häufigkeit genetischer Loci führen, die mit schwereren Krankheitsformen in den untersuchten Patientenproben assoziiert sind. Durch die Untersuchung von Vorfällen mit longitudinaler Nachbeobachtung können Probleme aufgrund von Überlebensverzerrungen vermieden werden. Außerdem könnten die genetischen Loci für den Schweregrad der Erkrankung andere sein als die Gene, die mit der Anfälligkeit für SSc in Verbindung stehen. Beispielsweise war HGF kein Suszeptibilitäts-Locus für SSc, wurde aber bei japanischen SSc-Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium in Verbindung gebracht. Eine sorgfältige phänotypische Charakterisierung der in GWAS untersuchten Patienten kann eine unverzerrte Profilierung der Schwere-Loci ermöglichen. Dies wird auch die Kombination von genetischen Daten mit anderen klinischen und serologischen Markern für den Schweregrad der Erkrankung zur Risikovorhersage ermöglichen.
Die Risikovorhersage bei genetisch komplexen Krankheiten wie SSc erfordert statistische Ansätze, die über separate Odds Ratios für jeden SNP von Interesse hinausgehen. Genotypen an mehreren SNPs können zu kumulativen Scores kombiniert werden, die entsprechend der Anzahl der getragenen Schweregrad-Allele berechnet werden. Darüber hinaus können Risikoreklassifizierungsstatistiken verwendet werden, um genetische und klinische Daten zu kombinieren. Bei diesem Ansatz werden Patienten, die sich aufgrund klinischer Daten in einer mittleren Risikogruppe befinden, anhand der entsprechenden genetischen Informationen in eine niedrige oder hohe Risikokategorie eingestuft.
Bedeutung der SSc-Genetik für die Behandlungsauswahl
Die neu identifizierten genetischen Anfälligkeitspfade können zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele führen und die Entwicklung von Medikamenten leiten. Einige der gegenwärtig untersuchten biologischen Therapien für SSc passen genau zu diesen Bahnen. Dazu gehören Anti-Interferon (z. B. Sifalimumab) und Anti-B-Zell-Wirkstoffe (z. B. Rituximab). Außerdem sprechen die genetischen Daten zur SSc für T-Zell-gerichtete Therapien (z. B. Abatacept). Es gibt jedoch keine groß angelegten, randomisierten, kontrollierten Studien über B-Zell-, T-Zell- und Interferon-Therapien bei Patienten mit SSc.
Neben der Identifizierung neuer therapeutischer Ziele könnten die genetischen Informationen auch dazu verwendet werden, die Gruppe zu identifizieren, die besonders gut auf eine bestimmte biologische Behandlung anspricht. Es gibt keine Daten über die prädiktive Bedeutung der genetischen Informationen für das Ansprechen auf eine Behandlung bei SSc. Dies erfordert die Sammlung von genetischem Material in Arzneimittelstudien und eine sorgfältige Analyse der genetischen Informationen in Abhängigkeit von den Studienergebnissen. In Anbetracht des bescheidenen Einflusses dieser Genvarianten auf die Krankheitsanfälligkeit sind wir möglicherweise nicht in der Lage, die prädiktive Bedeutung dieser Faktoren in Arzneimittelstudien mit traditionellen (frequentistischen) statistischen Methoden zu untersuchen (insbesondere nach Aufteilung der Stichprobe in Behandlungs- und Kontrollarm). Die Bayes’sche Analyse von Studienergebnissen bei seltenen Krankheiten wie SSc könnte zu einer flexibleren und klinisch nützlichen Entwicklung von Biomarkern führen.
Unabhängig von den Krankheitsanfälligkeitsgenen kann die genetische Information zur Vorhersage des Arzneimittelstoffwechsels und der Entwicklung von unerwünschten Wirkungen genutzt werden (Pharmakogenetik). So beeinflussen beispielsweise Polymorphismen in der UGT1A9 den Stoffwechsel von Mycophenolatmofetil und sagen eine akute Abstoßung bei Nierentransplantationspatienten voraus. Trotz des weit verbreiteten Einsatzes von Mycophenolatmofetil wurde die Rolle dieses Polymorphismus für das Ansprechen auf die Behandlung und die Entwicklung unerwünschter Ereignisse bei SSc-Patienten nicht untersucht.
In einer kürzlich veröffentlichten Studie sagte ein Polymorphismus im IL-6-Gen das Ansprechen auf Rituximab in einer Stichprobe von Patienten mit SLE und anderen rheumatischen Erkrankungen voraus, zu der auch Patienten mit SSc gehörten.