Obwohl er für seine Rolle als Dinnergast des gestörten Paares Elizabeth Taylor und Richard Burton in dem Filmklassiker „Wer hat Angst vor Virginia Woolf“ (1966) für den Oscar nominiert wurde, feierte George Segal seinen größten Erfolg als Komödiendarsteller mit scharfem Witz und lässigem Charme. In den 1970er Jahren gehörte Segal mit einer Reihe von Komödien, in denen er mit Robert Redford in „The Hot Rock“ (1972), mit Barbra Streisand in „The Owl and the Pussycat“ (1970) und mit Jane Fonda in „Fun with Dick and Jane“ (1976) auftrat, zur ersten Garde der Filmschauspieler, auch wenn es Segal nicht gelang, das hohe Filmprofil seiner Kollegen bis ins nächste Jahrzehnt zu halten. Stattdessen fand er für einige Jahre seine Nische in Fernsehfilmen, bevor er mit „Vater“-Rollen in einer neuen Generation von Komödien wie „Look Who’s Talking“ (1989) und „The Cable Guy“ (1996) wieder auftauchte. Jüngeren Generationen war Segal jedoch vor allem durch die beliebte Büro-Sitcom „Just Shoot Me“ (NBC, 1997-2003) bekannt, die Segal eine Reihe von Golden-Globe-Nominierungen einbrachte und ihn mit ständigen Auftritten als selbstherrlichen, aber schlagfertigen und charmanten Manager-Typen in der Öffentlichkeit präsent hielt.
Segal wurde am 13. Februar 1932 geboren und wuchs in den New Yorker Vororten von Long Island auf, wo er als Kind die Nachbarn mit Zaubershows und Musikdarbietungen unterhielt. Während seines Studiums am Haverford College in der Nähe von Philadelphia, PA, gründete der versierte Banjospieler die Ragtime-Band „Bruno Lynch and His Imperial Jazz Band“ (Lynch als Pseudonym), mit der er professionell spielte. Nachdem er in der US-Armee gedient und die Columbia University mit einem Abschluss in Theaterwissenschaften verlassen hatte, arbeitete Segal schließlich als Toilettenputzer am New Yorker Circle in the Square Theatre während dessen Blütezeit. Er würde alles tun, um seinen Traum von der Schauspielerei zu verwirklichen. Ebenfalls am Theater spielte er in einer Zweitbesetzung eine Rolle in „La Ronde“, die er jedoch nie spielen konnte. 1955 gab er sein New Yorker Bühnendebüt in Molieres „Don Juan“, bevor er ein Jahr später an dieses Theater zurückkehrte, um in der historischen, von Jose Quintero geleiteten Inszenierung von Eugene O’Neills „The Iceman Cometh“ mitzuwirken, die die Karriere von Jason Robards begründete. Segal spielte in „Antony and Cleopatra“ des New York Shakespeare Festivals und in der Off-Broadway-Neuauflage von Jerome Kerns „Leave It to Jane“, bevor er mit „The Premise“ Erfolg hatte, einer lang laufenden Improvisationsrevue, die ihn mit dem Komiker Buck Henry bekannt machte.
Im Jahr 1961 trat Segal in einer New Yorker Bühnenproduktion von Paddy Chayefskys „Gideon“ auf und gab sein Filmdebüt in „The Young Doctors“ (1961), kurz darauf unterzeichnete er einen Vertrag mit Columbia Pictures, der seinen Bekanntheitsgrad deutlich erhöhte. Nach kleinen Rollen als Soldat in dem Weltkriegsfilmklassiker „The Longest Day“ (1962) und der „Young Doctors“-Fortsetzung „The New Interns“ (1964) hatte Segal eine größere Nebenrolle in dem verwirrenden Western „Invitation to a Gunfighter“ (1964) und erregte mehr Aufmerksamkeit als verzweifelte Frischvermählte in Stanley Kramers „Ship of Fools“ (1965). Aber es war die Kriegsgefangenengeschichte „King Rat“ (1965), die Segals wirklichen Durchbruch als Anti-Held brachte, der die mageren Güter und Charaktere seiner Mitgefangenen, von denen die meisten einen höheren militärischen Rang haben, effektiv manipuliert. „The Knack“ (1964) markierte Segals erste Zusammenarbeit mit Regisseur Mike Nichols, der zwei Jahre später Segal in seiner Oscar-nominierten Nebenrolle in „Wer hat Angst vor Virginia Woolf?“ (1966). Mit der anspruchsvollen Rolle eines jungen Professors und einer Hälfte eines Ehepaars, das zum Abendessen in das dysfunktionale Haus eines älteren Professors (Richard Burton) und seiner Frau (Elizabeth Taylor) eingeladen wird, wurde Segal in der Edward Albee-Adaption zum Star in Hollywood. Bei einer weiteren Gelegenheit, sein Können bei großen amerikanischen Dramatikern unter Beweis zu stellen, spielte Segal die Rolle des Biff in Arthur Millers „Death of a Salesman“ (CBS, 1966).
In „The Quiller Memorandum“ (1966), einem untypischen Spionagefilm, durchlief Segal die gesamte Handlung, ohne auch nur eine Waffe zu benutzen; seine distanzierte Art unterstrich die Einsamkeit und den Mangel an Entspannung eines Geheimagenten. Segal weitete seinen Wirkungskreis auf das Fernsehen aus, wo er als entflohener Sträfling Glen Griffin in „The Desperate Hours“ (ABC, 1967), als Gangster in „The St. Valentine’s Day Massacre“ (1967) und als George in „Of Mice and Men“ (ABC, 1968) zu sehen war. Die Hinwendung des Schauspielers zur Komödie begann, als er in Sidney Lumets Proto-„Big Chill“-Komödie „Bye, Bye, Braverman“ (1968) mitspielte. Danach machte er in „No Way to Treat a Lady“ (1968) Jagd auf einen frauenfeindlichen Rod Steiger und spielte in Carl Reiners Kult-Komödienklassiker „Where’s Poppa?“ (1970). Segal dehnte sein Spektrum weiter aus, um auch romantische Hauptrollen zu spielen, und spielte die Hauptrolle gegenüber Eva Marie Saint in „Loving“ (1970) und den buchhaften Mitbewohner einer aufstrebenden Entertainerin/Prostituierten (Barbra Streisand) in der romantischen Komödie „The Owl and the Pussycat“ (1970), deren Drehbuch von seinem alten Freund Buck Henry stammt.
Segal und Robert Redford arbeiteten als verwegene Diebe in der Komödie „The Hot Rock“ (1972) zusammen, bevor Segal einen Golden Globe Award für „A Touch of Class“ (1973) mit nach Hause nahm, in dem er einen schäkernden Manager spielte, der sich inmitten einer vermeintlich schnellen Affäre verliebt. An der Seite des charmanten Segal spielte Glenda Jackson, die mit einem Oscar ausgezeichnet wurde, die Hauptrolle. Mit dem Erfolg dieser romantischen Komödie war der Schauspieler auf dem Höhepunkt seines Könnens und ein bewährter Kassenmagnet. Es folgte eine weitere gut aufgenommene Komödie, in der er zusammen mit Elliott Gould in Robert Altmans komödiantischem „California Split“ (1974) Spielsüchtige spielte. Seine Parodie auf Sam Spade in „The Black Bird“ (1975) war ein relativer Flop, ebenso wie die Westernkomödie „The Duchess and the Dirtwater Fox“ (1976) mit Goldie Hawn in der Hauptrolle. Doch der Schauspieler konnte erneut punkten, als er zusammen mit Jane Fonda in der Komödie „Fun with Dick and Jane“ (1976) die Hauptrolle spielte. Nach der aalglatten Krimikomödie „Who Is Killing the Great Chefs of Europe?“ (1978) ging es für Segal jedoch bergab. Ein gescheiterter Versuch, die Chemie zwischen Segal und Glenda Jackson in „Lost and Found“ (1979) neu zu verpacken, geschah im selben Jahr, in dem Segal eine Hauptrolle in Blake Edwards‘ „10“ (1979) ablehnte, der ein Riesenerfolg war und Dudley Moore zum König der romantischen Komödie der frühen 1980er Jahre machte.
Segals erfolglose Paarung mit Natalie Wood in „The Last Married Couple in America“ (1980) führte zu dem noch schlechteren „Carbon Copy“ (1981), in dem Segal einen Mann spielt, der entdeckt, dass er von einer früheren Affäre einen afroamerikanischen Sohn im Teenageralter hat (Denzel Washington). Das Fernsehen rettete Segals strauchelnde Filmkarriere mit einer von der Kritik gelobten Rolle als Anwalt in HBOs düsterem „The Deadly Game“ (1982) und Hauptrollen in den CBS-Fernsehfilmen „Trackdown: Finding the Goodbar Killer“ (1983), „The Zany Adventures of Robin Hood“ (1984), „Not My Kid“ (1985) und „Many Happy Returns“ (1986). In einer längst überfälligen Rückkehr zu seinen dramatischen Bühnenwurzeln verkörperte Segal John Lithgows gierigen Kampfmanager in „Requiem for a Heavyweight“, basierend auf dem klassischen Fernsehdrehbuch von Rod Serling aus den 1950er Jahren. Segals Hauptrolle als Jazz-Banjospieler in der Sitcom „Take Five“ (CBS, 1987) war nur von kurzer Dauer, ebenso wie „Murphy’s Law“ (ABC, 1988-89), ein einstündiges Drama, in dem er einen mürrischen Ermittler für Versicherungsbetrug spielte. Segals Spielfilm-Glück begann sich zu verbessern, als er als Kirstie Alleys Vater in dem Familienkomödien-Blockbuster „Look Who’s Talking“ (1989) auftrat. Danach lieferte er beeindruckende Nebenrollen in dem Bette Midler-Vehikel „For the Boys“ (1991) und als Vietnam-Veteran in „Me, Myself and I“ (1992).
Segal wiederholte seine Rolle in der unvermeidlichen Fortsetzung „Look Who’s Talking Now“ (1993), spielte Ann-Margrets Liebesinteresse in „Following Her Heart“ (NBC, 1994) und bot eine großartige Leistung als schmieriger TV-Manager, der von der aufstrebenden Nachrichtensprecherin Nicole Kidman in Gus Van Sants „To Die For“ (1995) verführt wurde. 1996 leitete Segal mit seiner Darstellung des naiven Vaters der berühmten Hollywood-Madame Heidi Fleiss in „The Good Doctor“ die „Dad“-Phase seiner Karriere ein: The Paul Fleiss Story“ (CBS, 1996) und Nebenrollen als Vater von Eric Roberts in „It’s My Party“ (1996), als Adoptivvater von Ben Stiller in „Flirting With Disaster“ (1996) und als Vater von Matthew Broderick in „The Cable Guy“ (1996). In dem nachsichtigen „The Mirror Has Two Faces“ (1996) traf er seine alte Flamme Streisand wieder, bevor er in der lang laufenden NBC-Sitcom „Just Shoot Me“ (1997-2003) als Vater von Laura San Giacomo, einem Zeitschriftenbesitzer, einen dauerhaften Erfolg auf dem kleinen Bildschirm hatte. Segal hatte auch kurzzeitig eine wiederkehrende Rolle als Tea Leonis Vater (und Mary Tyler Moores Ehemann) in der NBC-Serie „The Naked Truth“ (ABC/NBC, 1995-98) sowie wiederkehrende Auftritte in der Emmy-nominierten Sketch-Show „Tracey Takes On“ (HBO, 1996-99), doch „Just Shoot Me“ wurde zur Visitenkarte von Segals späterer Karriere. Für seine Arbeit in der Serie – die meiste Zeit verbrachte er damit, seinen Assistenten David Spade auf humorvolle Weise zu verwirren – wurde er 1999 und 2000 für den Golden Globe nominiert. Gleichzeitig kehrte er 1999 auf die Broadway-Bühne zurück, um mit Wayne Knight und Buck Henry in dem mit einem Tony ausgezeichneten Stück „Art“ (1999) zu spielen.
Als „Just Shoot Me“ 2003 zu Ende ging, blieb Segal mit Gastauftritten in hochkarätigen Primetime-Serien wie „Boston Legal“ (ABC, 2004-08) und einer wiederkehrenden Rolle in „Entourage“ (HBO, 2004-) auf dem Radar. In einer überraschenden Rückkehr in die Kinos hatte Segal eine Nebenrolle in Roland Emmerichs Big-Budget-Katastrophenfilm „2012“ und spielte auch in der romantischen Komödie „Made for Each Other“ mit, beide im Jahr 2009.