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Abstract

Das Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) ist ein neuer einfacher Biomarker für Entzündungen. Er hat sich als Prädiktor für eine schlechte Prognose bei Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung erwiesen. Über seinen prognostischen Wert bei chronischen Hämodialysepatienten war jedoch wenig bekannt. Hier untersuchten wir den Zusammenhang zwischen NLR und kardiovaskulären Risikomarkern, einschließlich erhöhtem Pulsdruck (PP), linksventrikulärem Massenindex (LVMI) und Intima-Media-Dicke (IMT), sowie der Sterblichkeit bei HD-Patienten. In diese Studie wurden 288 HD-Patienten aufgenommen, die 36 Monate lang beobachtet wurden. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Sterblichkeit. Mittels multivariabler Cox-Regression wurden die bereinigten Gefährdungsquotienten für die NLR auf die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität berechnet. Wir stellten fest, dass eine höhere NLR bei HD-Patienten ein Prädiktor für ein erhöhtes PP, LVMI und IMT war; HD-Patienten mit einer höheren NLR hatten am Ende der Studie eine geringere Überlebensrate; darüber hinaus war eine hohe NLR ein unabhängiger Prädiktor für die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität, wenn sie um andere Risikofaktoren bereinigt wurde. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine höhere NLR bei HD-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und der Sterblichkeit verbunden war.

1. Einleitung

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die Haupttodesursache bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen, insbesondere bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) und chronischer Hämodialyse (HD). Die Sterblichkeit durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist bei HD-Patienten viel höher als in der Allgemeinbevölkerung und lässt sich noch nicht vollständig durch die traditionellen Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erklären. Mikroinflammation ist ein wichtiger Faktor in der Pathogenese von CVD bei HD-Patienten und kann das Fortschreiten der Atherosklerose weiter beschleunigen.

Das Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) wird durch Division der absoluten Neutrophilen- durch die absolute Lymphozytenzahl ermittelt. Die NLR ist ein neuer, einfacher und kostengünstiger Index zur Bewertung von Entzündungen. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine erhöhte NLR ein potenzieller Marker für eine schlechte Prognose bei verschiedenen Tumoren und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung ist. Cho et al. wiesen den potenziellen Nutzen der NLR bei der Risikostratifizierung von Patienten mit schwerer kalzifizierter Aortenstenose nach. Isaac et al. berichteten, dass ein erhöhter NLR-Wert bei stationären Patienten mit mehreren chronischen Erkrankungen mit der Sterblichkeit verbunden war. Erturk et al. wiesen auch nach, dass eine erhöhte NLR mit einer höheren kardiovaskulären Mortalität bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit zusammenhing, die mit kritischer Extremitätenischämie oder Claudicatio intermittens eingeliefert wurden. Kürzlich fanden Ahbap et al. eine signifikante positive Korrelation der NLR mit dem hsCRP-Spiegel bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Im Jahr 2012 berichteten An et al., dass die NLR ein starker Prädiktor für die Gesamt- und kardiovaskuläre Sterblichkeit bei Peritonealdialysepatienten ist. Kürzlich berichteten Ouellet et al. über die NLR als Prädiktor für das Gesamtüberleben bei Hämodialysepatienten. Bislang war jedoch nur wenig über ihren prognostischen Wert bei HD-Patienten bekannt. In der vorliegenden Studie untersuchten wir den Zusammenhang zwischen NLR und kardiovaskulären Risikofaktoren, einschließlich Pulsdruck (PP), linksventrikulärem Massenindex (LVMI), Intima-Media-Dicke (IMT), kardio-femoraler Pulswellengeschwindigkeit (cfPWV) und Mortalität bei HD-Patienten.

2. Datenquellen

Insgesamt 268 ESRD-Patienten mit chronischer Hämodialyse (146 Männer, 122 Frauen), die in der Abteilung für Blutreinigung des Beijing Chao-Yang Hospital der Capital Medical University aufgenommen wurden, wurden vom 1. Januar 2012 bis 31. Dezember 2012 rekrutiert. Zu den Einschlusskriterien gehörten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die keine Restnierenfunktion mehr hatten und seit mindestens drei Monaten regelmäßig dialysiert wurden, aber keine klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz, eines kürzlichen akuten koronaren Ereignisses, einer Autoimmunerkrankung, eines Krebses oder einer aktiven Infektion aufwiesen und keine Aspirin-, Steroid- oder Immunsuppressiva einnahmen. Jeder Patient wurde mit einem Standardfragebogen befragt, um systematisch Informationen über die üblichen kardiovaskulären Risikofaktoren zu erhalten, darunter Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen in der Familiengeschichte. Alle Patienten wurden 36 Monate lang beobachtet. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Sterblichkeit. Das Flussdiagramm der Studie ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1

Studienflussdiagramm.

Die Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unterzogen sich dreimal wöchentlich einer Hämodialyse mit Standard-Bicarbonat-Dialysat (Na+ 138 mmol/L, 35 mmol/L, K+ 2,0 mmol/L, Ca2+ 1,5 mmol/L und Mg2+ 0,5 mmol/L) und 1,6 m2 großen Polysulfon-Membrandialysatoren. Die Patienten wurden je nach Plaque in der A. carotis communis in zwei Gruppen eingeteilt: HD-Patienten mit und ohne Plaque. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und von der Ethikkommission des Pekinger Chao-Yang-Krankenhauses der Capital Medical University genehmigt. Von jedem Teilnehmer wurde die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

2.2. Kardiovaskuläre Messungen

Kardiovaskuläre Risikomarker, einschließlich des Pulsdrucks (PP), des linksventrikulären Massenindex (LVMI), der Intima-Media-Dicke (IMT) und der karotidal-femoralen Pulswellengeschwindigkeit (cfPWV), wurden vor der Dialysesitzung zur Wochenmitte und zu Beginn der Studie gemessen.

Der Blutdruck wurde mit einem Quecksilber-Blutdruckmessgerät nach 15 Minuten Liegezeit gemessen. Der PP wurde als systolischer Blutdruck (SBP) minus diastolischer Blutdruck (DBP) berechnet.

Der LVMI wurde mittels Echokardiographie ermittelt. Die linksventrikuläre enddiastolische Dimension (LVDD), die Dicke des Interventrikelseptums (IVST) und die linksventrikuläre Hinterwanddicke (LVPWT) wurden gemessen. Der LVMI wurde berechnet und mit der Körpergröße2,7 normalisiert (LVMI = LVM/Höhe2,7), wie zuvor beschrieben.

Die IMT wurde durch Ultraschall der gemeinsamen Halsschlagader bewertet, wie zuvor beschrieben. Die mittlere IMT wurde als Durchschnitt der drei Messwerte der bilateralen Halsschlagadern berechnet. HD-Patienten mit Plaque wurden als lokalisierte Verdickung der IMT ≥ 1,2 mm definiert, die nicht gleichmäßig die gesamte Wand der Halsschlagader betraf.

Die Steifigkeit der gemeinsamen Halsschlagader wurde anhand des cfPWV bewertet. Der cfPWV-Wert wurde mit dem Complior SP System (Alam Medical, Vincennes, Frankreich) in Rückenlage der Teilnehmer gemessen.

2.3. Laboruntersuchungen

Die Nüchternblutproben der HD-Patienten wurden unmittelbar vor Beginn der HD-Sitzung zur Wochenmitte am arteriellen Ende des Gefäßzugangs entnommen. Die Werte von Albumin (Alb), Alanin-Transaminase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Triglyceriden (TG), Gesamtcholesterin (Tch), Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), hochsensitivem reaktivem C-Protein (hsCRP), Kreatinin (Cr), Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Kalzium (Ca) und Phosphor (P) wurden mit Standard-Labormethoden und einem Autoanalyzer gemessen. Das intakte Parathormon (iPTH) im Serum wurde mit einem immunoradiometrischen Test bestimmt.

Die Blutproben wurden in Kunststoff-Vakutainern unter Verwendung von EDTA (1 mg/ml Blut) für die Differenzierung der weißen Blutkörperchen entnommen. Die NLR wurde als das Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten aus der differenzierten Anzahl der weißen Blutkörperchen berechnet.

2.4. Statistische Analyse

Alle Daten wurden mit einem statistischen Softwarepaket (SPSS für Windows, Version 20.0, SPSS, USA) analysiert. Die Daten der kontinuierlichen Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (±SD) angegeben. Der Vergleich zwischen den Gruppen wurde mit einem Test mit unabhängigen Stichproben durchgeführt. Darüber hinaus wurde für die univariate Analyse die Spearman-Korrelation und für die multivariate Analyse die logistische Regression verwendet (Konfidenzintervall 95%). In die multivariate Analyse flossen folgende Variablen ein: Alter, Geschlecht, Diabetes mellitus, HD-Dauer, LDL-C, hsCRP, PP, LVMI und IMT (≥1,2 mm, Plaque). Der in den Überlebenskurven verwendete NLR-Cut-off-Wert wurde anhand einer Receiver-Operating-Characteristic (ROC)-Kurve bestimmt. Die Überlebenskurven wurden mittels Kaplan-Meier-Analyse geschätzt und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Ein Cox-Regressionsmodell wurde verwendet, um Prädiktoren für die Sterblichkeit zu ermitteln. Ein Wert wurde als statistisch signifikant angesehen.

3. Ergebnisse

3.1. Demographische, klinische, labortechnische und vaskuläre Parameter der untersuchten Population

In diese Studie wurden insgesamt 268 HD-Patienten mit einem Durchschnittsalter von 48,7 ± 10,9 Jahren (Bereich 21-78 Jahre) und einer durchschnittlichen Dialysezeit von Monaten (Bereich 4-146 Monate) aufgenommen. Die demografischen, klinischen, biochemischen und vaskulären Ausgangscharakteristika der Patienten wurden wie in Tabelle 1 beschrieben.

3.2. Merkmale von HD-Patienten mit und ohne Plaque in der gemeinsamen Halsschlagader

Nach der lokalisierten Dicke der IMT stellten wir fest, dass etwa 44,4 % der HD-Patienten Plaque in der gemeinsamen Halsschlagader hatten. Der mittlere NLR-Wert aller HD-Patienten betrug 3,36, aber die HD-Patienten mit Plaque hatten einen höheren NLR-Wert (). Hinsichtlich der folgenden Variablen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen: Alter, Geschlechtsverteilung, Dialysedauer, Diabetes, Rauchen, KT/V, Hb, Serumkreatinin, BUN, TG, Tch und LDL-C bei HD-Patienten mit Plaque und ohne Plaque. Interessanterweise hatten HD-Patienten mit Plaque aber auch einen höheren hsCRP-Serumspiegel (Tabelle 2).

3.3. Korrelation der NLR mit kardiovaskulären Risikofaktoren bei HD-Patienten

3.4. NLR-Wert bei HD-Patienten mit kardiovaskulärem Tod und Tod aller Ursachen

In dieser Studie starben 88 von 268 (32,8 %) Patienten während des 36-Monats-Zeitraums an allgemeinen Ursachen, und 62 von 88 (70,5 %) Patienten starben an kardiovaskulären Ursachen. HD-Patienten mit kardiovaskulärem Tod hatten einen höheren NLR-Wert (CVD-Tod versus Überleben, versus ; ). Und HD-Patienten, die an allgemeinen Ursachen starben, hatten höhere NLR-Werte ( versus ; ) (Abbildungen 3(a) und 3(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

Abbildung 3

NLR-Spiegel bei HD-Patienten mit CVD und Gesamttod. (a) HD-Patienten, die an allgemeinen Ursachen starben, hatten höhere NLR-Werte. zeigt einen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe mit Todesursachen und der Überlebensgruppe (); (b) HD-Patienten, die an kardiovaskulären Ursachen starben, hatten signifikant höhere NLR-Werte. zeigt einen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe mit Todesursachen und der Überlebensgruppe ().

3.5. NLR größer oder gleich 3,5 war mit einem hohen Anteil an kardiovaskulären Todesfällen bei HD-Patienten assoziiert

4. Diskussion

In dieser Studie haben wir den prognostischen Wert der NLR für kardiovaskuläre Risikofaktoren und Mortalität bei HD-Patienten untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass NLR ein unabhängiger Prädiktor für höhere PP, LVMI und IMT war. Interessanterweise fanden wir außerdem heraus, dass NLR größer oder gleich 3,5 ein Prädiktor für die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität bei HD-Patienten war.

Vorangegangene Studien haben den prädiktiven Wert der NLR als neuen Entzündungsmarker bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung veranschaulicht. Bei Bluthochdruckpatienten stieg der NLR-Wert an und korrelierte positiv mit einer Hyperhomocysteinämie. Bei der Pathogenese des Aneurysmas der Aorta ascendens bei Hypertonikern könnte die NLR als Entzündungsmarker eine wichtige Rolle spielen. Bei Patienten mit symptomatischer intermediärer Karotisstenose war die NLR erhöht, und der erhöhte NLR-Wert war eine unabhängige Variable dafür, dass Plaques in der Karotis symptomatisch wurden. Bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall hat sich gezeigt, dass die dynamische Veränderung der NLR eine hämorrhagische Transformation nach Thrombolyse vorhersagen kann. Bei Patienten mit ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt war die NLR mit elektrokardiografischen Zeichen einer spontanen Reperfusion verbunden. Bei Patienten, die sich einer nicht dringenden perkutanen Koronarintervention unterzogen, erhöhte eine höhere NLR das Risiko eines periprozeduralen Myokardinfarkts. Auch bei asymptomatischen Patienten war die NLR signifikant mit mikrovaskulären Erkrankungen assoziiert. Darüber hinaus wurde vor kurzem berichtet, dass eine erhöhte NLR mit einem schlechteren Gesamtüberleben bei Nicht-Krebs-Patienten verbunden war. Bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit war eine erhöhte NLR mit einer höheren Sterblichkeit verbunden. Bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz wurde eine erhöhte NLR mit einem erhöhten Sterblichkeits- oder Herztransplantationsrisiko in Verbindung gebracht. Durmus et al. stellten fest, dass die NLR bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöht war und dass ein Grenzwert von 5,1 für die NLR den Tod bei Patienten mit Herzinsuffizienz vorhersagen kann.

Der Zusammenhang zwischen NLR und kardiovaskulären Erkrankungen wurde jedoch bei CKD-Patienten nur wenig untersucht. Tatar et al. fanden heraus, dass die basale NLR ein unabhängiger Prädiktor für den Tod bei geriatrischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3-5 war. Kocyigit et al. wiesen nach, dass Patienten mit einer hohen NLR eine schlechtere Prognose und einen deutlich schnelleren Übergang zur Dialyse hatten als Patienten mit einer niedrigen NLR. Solak et al. berichteten, dass die NLR unabhängig von der endothelialen Dysfunktion war und unabhängig von den traditionellen Störfaktoren bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CKD zusammengesetzte kardiovaskuläre Endpunkte vorhersagen konnte. Bislang war jedoch wenig über den prognostischen Wert der NLR bei Hämodialysepatienten bekannt. In der vorliegenden Studie untersuchten wir den Zusammenhang zwischen NLR und kardiovaskulären Risikofaktoren und Mortalität bei HD-Patienten, und wir glauben, dass die aktuelle Studie uns neue Erkenntnisse und eine neue Richtung in diesem Bereich liefern wird.

Chronische Entzündungen sind bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen weit verbreitet und können zu Morbidität und Mortalität bei Dialysepatienten beitragen. Erhöhte Entzündungen bei terminaler Niereninsuffizienz tragen zur kardiovaskulären Morbidität bei, einer der Hauptursachen für die Sterblichkeit dieser Patienten. Biomarker spielen eine wichtige Rolle bei der Vorhersage, Diagnose und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Schlaganfall. Die Rolle von Entzündungsmarkern bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde eingehend untersucht, und in der Vergangenheit wurde ein konsistenter Zusammenhang zwischen C-reaktivem Protein und Herz-Kreislauf-Erkrankungen festgestellt. NLR, ein neuartiger Biomarker zur Bewertung von Entzündungen, wird immer häufiger zur Identifizierung von Patienten mit verschiedenen Krankheiten eingesetzt. NLR ist ein Biomarker, der zwei Subtypen von Leukozyten integriert, die zwei inverse und verwandte Immunpfade repräsentieren. Er lässt sich leicht aus der differenzierten Anzahl der Leukozyten berechnen, ist stabiler in der Messung als die einzelnen Leukozyten und wird weniger von Bedingungen beeinflusst, die die einzelnen Zellzahlen verändern könnten. Die jüngste bemerkenswerte Beobachtung war, dass die NLR eine größere Vorhersagbarkeit als die Gesamtzahl der Leukozyten oder Neutrophilen als Marker bei kardiovaskulären Erkrankungen hat und sich langsam als unabhängiger nützlicher prognostischer Parameter bei kardiovaskulären Erkrankungen herauskristallisiert. Nach unserer Studie könnte eine einfache und kostengünstige Labormessung der NLR wichtige Informationen über kardiovaskuläre Risikofaktoren und die Sterblichkeit bei Huntington-Patienten liefern.

Neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs), die erstmals 2004 von Brinkmann et al. entdeckt wurden, werden von aktivierten Neutrophilen während des Prozesses der NETose gebildet und freigesetzt, bei dem das Kernmaterial in den extrazellulären Raum freigesetzt wird, darunter DNA, citrullinierte Histone und Enzyme der neutrophilen Granula. Diese Entdeckung wirft ein neues Licht auf die Rolle der Neutrophilen bei der unspezifischen Immunantwort des Körpers. Obwohl die positive Wirkung von NETs bei der Bekämpfung von Krankheitserregern in vielen klinischen Befunden bestätigt wurde, gibt es weitere Hinweise darauf, dass NETs Entzündungsreaktionen fördern und Gewebeschäden verursachen können. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass die zirkulierende zellfreie DNA, die für die Bildung von NETs verantwortlich ist, Entzündungen fördert und die Sterblichkeit von HD-Patienten vorhersagt. Unterdessen berichteten Qin et al., dass NETosis-Marker, einschließlich neutrophiler Elastase und Proteinase 3, positiv mit der absoluten Neutrophilenzahl bei Patienten mit Typ-1-Diabetes korreliert waren. All diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Bildung von NETs einer der möglichen Mechanismen sein könnte, durch den eine erhöhte NLR mit einer höheren Sterblichkeit verbunden ist. Leider gibt es nur wenige Forschungsarbeiten über die Beziehung zwischen NETs und NLR bei HD-Patienten.

Einige Einschränkungen dieser Studie sind zu beachten. Erstens wurden in unserer Studie die Patienten nur aus dem Dialysezentrum unseres Krankenhauses und nicht aus der Allgemeinbevölkerung ausgewählt, so dass dies möglicherweise kein genaues Abbild der Allgemeinbevölkerung ist. Zweitens haben wir die NLR nur ein einziges Mal gemessen, während serielle Messungen informativer gewesen wären. Drittens untersuchten wir nur die Auswirkungen des NLR-Wertes auf die kardiovaskulären Risikofaktoren und die Sterblichkeit bei HD-Patienten. Wir haben die prädiktive Rolle des NLR-Wertes jedoch noch nicht mit anderen einfachen Entzündungsmarkern wie der Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen und dem Verhältnis von Thrombozyten zu Lymphozyten verglichen; daher konnten wir keine Schlussfolgerung darüber ziehen, welcher Biomarker am besten geeignet ist, die kardiovaskulären Risikofaktoren und die Sterblichkeit bei Huntington-Patienten vorherzusagen. Obwohl wir feststellten, dass ein erhöhter NLR-Wert mit einer höheren Sterblichkeit bei Huntington-Patienten zusammenhing, war der mögliche molekulare Mechanismus noch nicht klar.

5. Schlussfolgerungen

Diese Studie zeigte, dass ein hoher NLR-Wert mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen verbunden ist. Ein NLR-Wert von 3,5 oder mehr sagte den Tod durch alle Ursachen und kardiovaskuläre Erkrankungen bei HD-Patienten voraus. Somit könnte die NLR, die leicht zugänglich und kostengünstig ist, ein neuartiger Biomarker zur Bewertung von Entzündungen und zur Identifizierung eines hohen Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tod bei Patienten mit schwerer Behinderung sein. Es gibt jedoch noch viele Probleme, die weiter erforscht werden müssen, wie z.B. der Mechanismus der Auswirkung eines hohen NLR-Wertes auf die kardiovaskuläre Erkrankung und den Tod bei Huntington-Patienten und die Auswirkung eines hohen NLR-Wertes auf die spezifische Art von kardiovaskulären Erkrankungen, so dass wir schließlich einen billigen, zuverlässigen und unabhängigen prognostischen Biomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen und den Tod bei Huntington-Patienten finden werden.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Dankbarkeit

Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation of China (81670673), der National Natural Science Foundation of China (81200543) und der Beijing Natural Science Foundation (7142057) unterstützt.