Das Homewood Estate wurde 1800 von Charles Carroll aus Carrollton (1737-1832), dem am längsten überlebenden Unterzeichner der Unabhängigkeitserklärung, seinem Sohn Charles Carroll Jr. zur Hochzeit geschenkt. Es umfasste 140 Acres (57 ha) Land im Norden von Baltimore und war zunächst als „Merryman’s Lott“ bekannt. Carroll hatte das Grundstück im Jahr 1794 erworben. Charles Carroll Jr. begann 1801 mit dem Bau eines stattlichen und modernen Landhauses nach seinen eigenen Entwürfen, das 1808 weitgehend fertig gestellt war. Die Kosten betrugen 40.000 Dollar, das Vierfache der veranschlagten Ausgaben. Aus persönlichen und politischen Gründen führte „Homewood“ zu einem schweren Bruch in den Beziehungen zwischen Vater und Sohn. Schließlich kaufte Carroll (Senior) das Haus 1824 von seinem Sohn und verwaltete es bis zum Tod seines Sohnes im darauffolgenden Jahr als „höchst unvorsichtige Verschwendung“. Danach ging das Haus an Charles Carroll III (den Enkel) über, der dort lebte, bis er von seinem Großvater das ländliche Landgut der Familie, Doughoregan Manor (im heutigen Howard County), erbte.
In dem Haus wurde 1830 John Lee Carroll geboren, der zweite Sohn von Charles Carroll III, der später Gouverneur von Maryland werden sollte. 1839 verkaufte Charles Carroll III. Homewood an Samuel Wyman, einen Kaufmann aus Baltimore, der dort bis 1865 mit seiner Familie lebte. Während der Amtszeit der Familie Wyman beauftragte Wymans Sohn William Richard Upjohn mit dem Bau eines Herrenhauses im italienischen Stil auf dem Gelände, das den Namen Homewood Villa“ erhielt. Die Villa wurde 1954 von der Johns Hopkins University abgerissen; das Torhaus des Anwesens ist jedoch erhalten geblieben und kann als Beispiel für das Villendesign betrachtet werden. Nach dem Tod von Samuel Wyman wurde das Anwesen unter seinen Söhnen aufgeteilt. Im Jahr 1897 wurde Homewood House zur ersten Gilman School, die bei ihrer Gründung als The Country School for Boys bekannt war. Im Jahr 1902 wurde das Anwesen wieder aufgebaut und der Johns Hopkins University übergeben.
Im Jahr 1916 wurde das Herrenhaus zum Fakultätsclub der Universität. Im Jahr 1936 wurde Homewood zu Büros für den Universitätspräsidenten und die Dekane umgebaut. Die Johns Hopkins University betreibt heute das 1987 eröffnete Homewood Museum, dessen Architektur im Föderalen Stil mit rotem Backstein und weißem Marmor als Inspiration für die Gestaltung des Campus diente.
