II.A Interleukin-2
Interleukin-2 ist das am meisten untersuchte Molekül aus dieser Gruppe für die Behandlung von Krebs. IL-2 wurde Anfang der 1980er Jahre als Wachstumsfaktor der T-Zellen identifiziert und kloniert. IL-2 wird von aktivierten T-Zellen produziert und fördert das weitere Wachstum und die Differenzierung von aktivierten T-Zellen. Zu seinen Wirkungen gehört die Vermehrung von CTL, T-Helferzellen und NK-Zellen, während es gleichzeitig die Sekretion von IFN-γ und TNF-α steigert. Der IL-2-Rezeptor hat drei Ketten: α, β und γ. Auf ruhenden T-Zellen werden die β- und γ-Ketten exprimiert und binden mit mäßiger Affinität an IL-2. Bei der Aktivierung von T-Zellen wird die α-Kette exprimiert, die zusammen mit der β- und γ-Kette einen Rezeptor mit hoher Affinität bildet. In genetischen Knockout-Studien von IL-2 bei Mäusen entwickelten die Tiere eine verringerte T-Zell-Ansprechbarkeit auf zahlreiche antigene Stimuli, und einige entwickelten in der Folge ein Syndrom, das einer entzündlichen Darmerkrankung ähnelt.
Die systemische Verabreichung von IL-2 in Mäusetiermodellen führte zu einer dosisabhängigen Rückbildung etablierter pulmonaler und subkutaner Metastasen. Die intraperitoneale Verabreichung von IL-2 alle 8 Stunden vermittelte die Rückbildung etablierter pulmonaler Metastasen bei syngenen MCA-105- und MCA-106-Sarkomen sowie bei syngenen B16-Melanomen. Lymphozyten wurden an den Stellen der sich zurückbildenden Tumore sichtbar gemacht. Die Erfahrungen mit den Tiermodellen führten schließlich zur Entwicklung hochdosierter IL-2-Schemata für die klinische Untersuchung.
Zahlreiche klinische Studien mit IL-2 wurden bei Menschen mit Krebs durchgeführt. IL-2 wurde den Patienten auf verschiedenen Wegen verabreicht: intravenös, subkutan, intraperitoneal und intrathekal. IL-2 wurde als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Zytokinen wie Interferon verabreicht. Es wurde sowohl mit autologen als auch mit allogenen Lymphozyten in adoptiven Transfertherapien und als Adjuvans bei zahlreichen Impfstrategien eingesetzt. Obwohl IL-2 bei einer Vielzahl von Tumorarten untersucht wurde, ist es bei der Behandlung des Nierenzellkarzinoms und des metastasierenden Melanoms am häufigsten eingesetzt worden.
Hochdosierte IL-2-Bolusbehandlungen (600.000-720.000 IE/kg intravenös alle 8 Stunden an den Tagen 1-5 und 15-19; maximal 28 Dosen pro Kurs) als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Lymphokin-aktivierten Killerzellen (LAK) führen zu einer Gesamtansprechrate von 15-20 % und zu einem vollständigen Ansprechen bei 4-6 % der Patienten mit Nierenzellkarzinom und Melanom. Die bei Nierenzellkarzinomen beobachteten dauerhaften Reaktionen führten 1992 zur Zulassung von hochdosiertem IL-2 in Bolusform durch die PDA. In einer Studie, in der die Behandlung von 270 Patienten in acht Protokollen mit hochdosiertem IL-2 zur Behandlung des metastasierten Melanoms untersucht wurde, betrug die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens (CR) mehr als 40 Monate und die mediane progressionsfreie Überlebenszeit für ansprechende Patienten mehr als ein Jahr. Bei den ansprechenden Patienten traten nach 30 Monaten keine Rückfälle mehr auf. Hochdosierte IL-2-Therapien bringen für eine Minderheit von Patienten einen signifikanten klinischen Nutzen. Da jedoch eine kleine Untergruppe von Patienten ein dauerhaftes vollständiges Ansprechen zeigte, wurde hochdosiertes IL-2 auch für Patienten mit metastasiertem Melanom zugelassen. Die schwerwiegenden Toxizitäten, die sich aus der Verabreichung von hochdosiertem IL-2 ergeben, haben den Einsatz auf Patienten mit ausgezeichnetem Leistungsstatus und intakter Endorganfunktion beschränkt.
In Tierstudien erwiesen sich LAK-Zellen, die aus peripherem Blut gewonnen und anschließend in vitro aktiviert wurden, in Kombination mit IL-2 als wirksam bei der Tumorverkleinerung. Erste Studien, die mit LAK-Zellen am Menschen durchgeführt wurden, ergaben eine Ansprechrate von bis zu 35 % bei Nierenzellkarzinomen und 21 % bei Melanomen, wobei die Dauer des Ansprechens zwischen 1 und 5 Jahren lag. Bei der histologischen Untersuchung von Hautmetastasen bei Melanompatienten, die auf die Behandlung ansprachen, wurden infiltrierende Lymphozyten nachgewiesen. NK-Zellen, die hohen Dosen von IL-2 ausgesetzt sind, werden zur vorherrschenden Komponente der adoptiven LAK-Zellen. Der Mechanismus für die beobachtete Antitumoraktivität ist noch relativ schlecht verstanden. Möglicherweise spielen sowohl T-Zellen als auch NK-Zellen eine Rolle. Es ist unklar, ob die Kombination von LAK-Zellen mit hochdosiertem IL-2 im Vergleich zu hochdosiertem IL-2 einen wirklich nachweisbaren Vorteil bietet.
Ein weiteres Programm der adoptiven Immuntherapie umfasst tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs). TILs sind Zellen, die in Tumoren umherwandern. TILs, die potenziell eine Antitumor-Antigenspezifität aufweisen, können in vitro durch Zugabe von IL-2 leicht vermehrt werden. TILs, die in Gegenwart von autologem Tumor und IL-2 expandiert werden, zeigen zytolytische Aktivität gegen autologe und HLA-angepasste Tumore. In der umfassendsten klinischen Studie von Rosenberg und Mitarbeitern wurden 86 Patienten mit metastasiertem Melanom mit autologen TILs und hochdosiertem Bolus-IL-2 behandelt. Die Ansprechraten lagen bei 34 % und unterschieden sich damit nicht signifikant von denen, die bei der alleinigen systemischen Verabreichung von IL-2 sowohl beim Nierenzellkarzinom als auch beim Melanom beobachtet wurden, wobei etwa 6 % der Patienten vollständig ansprachen. Die Dauer dieser Reaktionen betrug etwa 6 Monate. Ein besseres Ansprechen wurde beobachtet, wenn die TILs eine kürzere Verdopplungszeit hatten, aus subkutanem Gewebe und nicht aus Lymphknoten stammten und für kürzere Zeiträume kultiviert wurden. Eine randomisierte Phase-III-Studie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom zeigte, dass die Zugabe von TILs zu niedrig dosiertem IL-2 nach einer Nephrektomie nicht wirksam ist.
Die Toxizität hoch dosierter IL-2-Therapien kann besonders schwerwiegend sein und zu Kapillarlecksyndrom, Herzrhythmusstörungen, Lungenödem, katheterbedingter Sepsis und Hypotonie, die eine Druckunterstützung erfordert, führen, was alles zum Tod führen kann. Die Induktion von Stickstoffmonoxid spielt eine Hauptrolle bei der IL-2-Toxizität. Darüber hinaus scheinen sekundäre Zytokine zur Entwicklung der toxischen Manifestationen von IL-2 beizutragen. IL-2 ist ein starker Auslöser von Entzündungszytokinen, einschließlich IL-1, TNF-α und IFN-γ. In Tiermodellen hat sich die Zugabe von löslichen TNF- oder IL-1-Inhibitoren positiv ausgewirkt, um die toxischen Wirkungen zu vermindern. Solche Wirkstoffe wurden bei Patienten untersucht, die hochdosiertes IL-2 erhielten. Diese Wirkstoffe ermöglichten es jedoch nicht, höhere IL-2-Dosen zu verabreichen oder die Toxizität bei einer bestimmten IL-2-Dosis zu verringern. Die Verwendung von Dexamethason bei der Verabreichung hoher IL-2-Dosen führte zu einem deutlichen Rückgang der TNF-Spiegel sowie zu einer signifikanten Verbesserung der durch Fieber und Hypotonie verursachten Toxizität und ermöglichte eine nahezu dreifache Erhöhung der maximal verträglichen Dosis. Die Verabreichung von Dexamethoson kann jedoch die Antitumorwirkung von IL-2 einschränken, da es die Produktion von sekundären Zytokinen verhindert. Die Identifizierung des neutrophilen chemotaktischen Defekts bei der Verabreichung von IL-2 hat die Notwendigkeit der Verabreichung von prophylaktischen Antibiotika unterstrichen. Eine solche Prophylaxe hat sich positiv auf das Sterblichkeitsrisiko bei der Verabreichung von IL-2 aufgrund einer bakteriellen Sepsis ausgewirkt.
Versuche, die IL-2-Toxizität durch Verabreichung als Dauerinfusion statt als Bolus zu verringern, haben zu geringeren Nebenwirkungen geführt. Allerdings führte diese Art der Verabreichung auch zu niedrigeren und kürzeren Ansprechraten als bei der hochdosierten Bolustherapie. Der Ersatz von niedrig dosiertem IL-2 durch ein hoch dosiertes Bolusregime bei der Behandlung solider Tumoren hat im Allgemeinen zu einer Verringerung der Toxizität auf Kosten der Ansprechbarkeit geführt. Niedrigere Dosen und weniger toxische IL-2-Therapien können bei Nierenzellkarzinomen wirksam sein, aber eine ähnliche Wirksamkeit bei Melanomen wurde nicht beobachtet. Die Verwendung von niedrig dosiertem IL-2 hat jedoch einen biologischen Effekt, indem es die Anzahl der NK-Zellen erhöht.
IL-2 wurde sowohl in Verbindung mit einer kombinierten Chemotherapie als auch mit anderen Zytokinen verwendet. Am häufigsten wurde IL-2 mit Interferonen kombiniert. Es gibt jedoch keine überzeugenden Beweise dafür, dass es synergistische oder sogar additive therapeutische Effekte gibt. Versuche, Zytokin-Kombinationen von IL-2/Interferon-α-Behandlungen beim Nierenzellkarzinom mit anderen Wirkstoffen wie 5-Fluorouracil zu ergänzen, haben nachweislich nicht zu einer Verbesserung der Wirksamkeit geführt. Etwas ermutigender sind die Ergebnisse von Studien, in denen Cisplatin-Chemotherapieschemata mit IL-2 kombiniert wurden. Weitere Chemotherapien in Kombination mit IL-2 werden derzeit untersucht, darunter Wirkstoffe von Fotemustin bis Argininbutyrat.
Biochemotherapie-Kombinationen beim Melanom, in der Regel ein Chemotherapieschema auf Dacarbazin-Basis mit IL-2 und INF-α, haben die höchsten Ansprechraten von bis zu 50-60 % erbracht, wenn auch mit erheblichen Nebenwirkungen. Studien zur Verringerung der Toxizität der Biochemotherapie durch eine modifizierte Verabreichung in einem Decrescendo-Dosierungsschema oder durch ambulante Schemata mit niedrigeren Dosen waren bei der Verringerung der Nebenwirkungen einigermaßen erfolgreich. Man hofft, dass die laufenden klinischen Studien der Phase III zeigen werden, ob es signifikante Unterschiede in den Ansprechraten und der Gesamtüberlebenszeit zwischen der Biochemotherapie und der Chemotherapie allein gibt.
IL-2 wurde auch als Adjuvans in einer Reihe von Impfstrategien gegen Krebs eingesetzt. Unter der Prämisse, die Aktivierung und Expansion von T-Zellen zu unterstützen, wurde IL-2 in Verbindung mit der Impfung mit dendritischen Zellen sowie mit synthetischen Peptiden eingesetzt, die bekannte MHC-Bindungsmotive darstellen. Die Impfung mit einem immundominanten gp100-Nonapeptid, das hergestellt wurde, um die Bindung an HLA-A2 zu erhöhen, führte bei 91 % der Melanompatienten zu einer erfolgreichen Immunisierung. Objektive Reaktionen wurden bei 13 von 31 Patienten beobachtet, die das Peptid plus IL-2 erhielten, vier weitere Patienten berichteten über gemischte Reaktionen. Die klinischen Ergebnisse waren besser als die der alleinigen Impfung. Auf der Grundlage dieser vorläufigen Ergebnisse werden derzeit prospektive Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit der Peptid-plus-IL-2-Behandlung im Vergleich zu IL-2 allein zu untersuchen.
IL-2 wurde auch als immunmodulatorisches Mittel nach einer Stammzelltransplantation eingesetzt. Bei Patienten, die sich wegen hämatologischer Malignome einer Knochenmarktransplantation unterziehen, sind die Wiederherstellung der Immunkompetenz gegen Infektionserreger und die Immunaktivität gegen Tumorziele wichtige Faktoren für das Ergebnis. Längere Infusionen mit niedrig dosiertem IL-2 bei Patienten, die sowohl autologe als auch allogene Knochenmarktransplantationen erhalten, haben gezeigt, dass sie sicher sind. In dieser Situation kann IL-2 die Anzahl und Aktivität der NK-Zellen erhöhen. Niedrig dosiertes IL-2 scheint die Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) nicht zu beschleunigen. Es gibt einige Hinweise darauf, dass eine solche Therapie das krankheitsfreie Überleben verbessern kann, aber dies wurde noch nicht in einer randomisierten Studie bestätigt.