Organisierter bewaffneter Widerstand war die stärkste Form der jüdischen Opposition gegen die NS-Politik im deutsch besetzten Europa. Jüdische Zivilisten leisteten in über 100 Ghettos im besetzten Polen und in der Sowjetunion bewaffneten Widerstand.
Im April-Mai 1943 erhoben sich die Juden im Warschauer Ghetto in einem bewaffneten Aufstand, nachdem Gerüchte aufkamen, dass die Deutschen die verbliebenen Ghettobewohner in das Tötungszentrum Treblinka deportieren würden. Als deutsche SS- und Polizeieinheiten in das Ghetto eindrangen, griffen Mitglieder der Jüdischen Kampforganisation (Zydowska Organizacja Bojowa; ZOB) und anderer jüdischer Gruppen die deutschen Panzer mit Molotowcocktails, Handgranaten und einer Handvoll Handfeuerwaffen an. Obwohl die Deutschen, schockiert von der Heftigkeit des Widerstands, die größeren Kämpfe innerhalb weniger Tage beenden konnten, dauerte es fast einen Monat, bis die weit überlegenen deutschen Streitkräfte das Ghetto vollständig befrieden und praktisch alle verbliebenen Bewohner deportieren konnten. Noch Monate nach dem Ende des Aufstands im Warschauer Ghetto versteckten sich einzelne jüdische Widerstandskämpfer in den Ruinen des Ghettos, die von SS- und Polizeieinheiten patrouilliert wurden, um Angriffe auf das deutsche Personal zu verhindern.
Im selben Jahr erhoben sich die Ghettobewohner in Wilna (Vilnius), Bialystok und einer Reihe anderer Ghettos gegen die Deutschen. Viele Ghettokämpfer griffen zu den Waffen, wohl wissend, dass die Mehrheit der Ghettobewohner bereits in die Tötungsanstalten deportiert worden war, und auch in dem Bewusstsein, dass ihr Widerstand die verbliebenen Juden, die nicht kämpfen konnten, auch jetzt nicht vor der Vernichtung bewahren konnte. Aber sie kämpften um der jüdischen Ehre willen und um die Ermordung so vieler Juden zu rächen.
Tausende von jungen Juden leisteten Widerstand, indem sie aus den Ghettos in die Wälder flüchteten. Dort schlossen sie sich sowjetischen Partisaneneinheiten an oder bildeten eigene Partisaneneinheiten, um die deutschen Besatzer zu schikanieren.
Obwohl viele Mitglieder des Judenrats unter Zwang mit den Deutschen zusammenarbeiteten, bis sie selbst deportiert wurden, leisteten einige, wie der Vorsitzende des Judenrats in Minsk, Widerstand, indem sie sich weigerten, als die Deutschen ihm im Juli 1942 befahlen, Juden zur Deportation auszuliefern.
In drei Tötungsanstalten erhoben sich jüdische Häftlinge gegen ihre Bewacher. In Treblinka im August 1943 und Sobibor im Oktober 1943 griffen mit gestohlenen Waffen bewaffnete Häftlinge das SS-Personal und die in Trawniki ausgebildeten Hilfswächter an. Die Deutschen und ihre Hilfskräfte töteten die meisten Aufständischen, entweder während des Aufstands oder später, nachdem sie die Entkommenen gejagt hatten. Mehrere Dutzend Gefangene entkamen jedoch ihren Verfolgern und überlebten den Krieg. Im Oktober 1944 meuterten in Auschwitz-Birkenau Mitglieder des jüdischen Sonderkommandos gegen die SS-Wachen. Fast 250 starben bei den Kämpfen; weitere 200 wurden nach der Niederschlagung der Meuterei von den SS-Wachen erschossen. Einige Tage später identifizierte die SS fünf Frauen, vier davon Jüdinnen, die an der Versorgung der Mitglieder des Sonderkommandos mit Sprengstoff zur Sprengung eines Krematoriums beteiligt waren. Alle fünf Frauen wurden getötet.
In vielen Ländern, die von den Deutschen besetzt oder mit ihnen verbündet waren, nahm der jüdische Widerstand oft die Form von Hilfe und Rettung an. Jüdische Behörden in Palästina schickten 1944 heimliche Fallschirmspringer wie Hannah Szenes nach Ungarn und in die Slowakei, um Juden, die sich versteckt hielten, jede erdenkliche Hilfe zukommen zu lassen. In Frankreich schlossen sich verschiedene Elemente des jüdischen Untergrunds zu unterschiedlichen Widerstandsgruppen zusammen, darunter die Armée Juive (Jüdische Armee), die in Südfrankreich operierte. Viele Juden kämpften als Mitglieder nationaler Widerstandsbewegungen in Belgien, Frankreich, Italien, Polen, Jugoslawien, Griechenland und der Slowakei.
Juden in den Ghettos und Lagern reagierten auf die Unterdrückung durch die Nazis auch mit verschiedenen Formen des geistigen Widerstands. Sie versuchten bewusst, die Geschichte und das Gemeinschaftsleben des jüdischen Volkes zu bewahren, obwohl die Nazis versuchten, die Juden aus dem Gedächtnis der Menschheit zu tilgen. Zu diesen Bemühungen gehörten: die Schaffung jüdischer Kultureinrichtungen, die Beibehaltung religiöser Feiertage und Rituale, die Durchführung heimlicher Bildungsmaßnahmen, die Herausgabe von Untergrundzeitungen und das Sammeln und Verstecken von Dokumenten, wie im Fall des Oneg Shabbat-Archivs in Warschau, das die Geschichte der Juden im Warschauer Ghetto trotz seiner Zerstörung im Jahr 1943 erzählen sollte.