Im Jahr 1900 schlug Paul Ehrlich die sogenannte „Seitenkettentheorie“ der Antikörperproduktion vor. Demnach weisen bestimmte Zellen auf ihrer Oberfläche verschiedene „Seitenketten“ (d.h. membrangebundene Antikörper) auf, die mit verschiedenen Antigenen reagieren können. Wenn ein Antigen vorhanden ist, bindet es an eine passende Seitenkette. Dann stellt die Zelle die Produktion aller anderen Seitenketten ein und beginnt mit der intensiven Synthese und Sekretion der antigenbindenden Seitenkette als löslicher Antikörper. Obwohl er sich von der klonalen Selektion unterschied, war Ehrlichs Idee eine Selektionstheorie, die weitaus genauer war als die instruktiven Theorien, die die Immunologie in den folgenden Jahrzehnten beherrschten.
Im Jahr 1955 stellte der dänische Immunologe Niels Jerne die Hypothese auf, dass sich bereits vor einer Infektion eine große Anzahl löslicher Antikörper im Serum befindet. Wenn ein Antigen in den Körper gelangt, wird nur eine Art von Antikörpern ausgewählt, die dazu passen. Dies geschieht vermutlich dadurch, dass bestimmte Zellen die Immunkomplexe phagozytieren und die Antikörperstruktur irgendwie replizieren, um mehr davon zu produzieren.
1957 stellte David W. Talmage die Hypothese auf, dass Antigene an Antikörper auf der Oberfläche von antikörperproduzierenden Zellen binden und „nur diejenigen Zellen zur Vermehrung ausgewählt werden, deren synthetisiertes Produkt eine Affinität für das Antigen hat“. Der entscheidende Unterschied zu Ehrlichs Theorie bestand darin, dass jede Zelle nur eine Sorte von Antikörpern synthetisiert. Nach der Antigenbindung vermehrt sich die Zelle und bildet Klone mit identischen Antikörpern.
Burnets Theorie der klonalen SelektionEdit
Später im Jahr 1957 veröffentlichte der australische Immunologe Frank Macfarlane Burnet eine Arbeit mit dem Titel „A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection“ (Eine Modifikation von Jernes Theorie der Antikörperproduktion unter Verwendung des Konzepts der klonalen Selektion) in dem eher obskuren Australian Journal of Science. Darin erweiterte Burnet die Ideen von Talmage und nannte die sich daraus ergebende Theorie die „Theorie der klonalen Selektion“. In seinem 1959 erschienenen Buch The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity (Theorie der klonalen Selektion bei erworbener Immunität) formulierte er diese Theorie weiter aus. Er erklärte das immunologische Gedächtnis als das Klonen von zwei Lymphozytenarten. Ein Klon bekämpft eine Infektion sofort, während der andere Klon länger im Immunsystem verbleibt und eine Immunität gegen das betreffende Antigen bewirkt. Nach Burnets Hypothese gibt es unter den Antikörpern Moleküle, die wahrscheinlich mit unterschiedlicher Präzision allen oder praktisch allen antigenen Determinanten entsprechen, die in biologischem Material vorkommen, das nicht für den Körper selbst charakteristisch ist. Jede Art von Muster ist ein spezifisches Produkt eines Klons von Lymphozyten, und es ist der Kern der Hypothese, dass jede Zelle automatisch über repräsentative reaktive Stellen auf ihrer Oberfläche verfügt, die denjenigen des von ihr produzierten Globulins entsprechen. Wenn ein Antigen in das Blut oder die Gewebeflüssigkeiten gelangt, wird davon ausgegangen, dass es sich an die Oberfläche eines Lymphozyten anlagert, der reaktive Stellen trägt, die einer seiner antigenen Determinanten entsprechen. Dann wird die Zelle aktiviert und vermehrt sich, um eine Vielzahl von Nachkommen zu produzieren. Auf diese Weise wird eine bevorzugte Proliferation all jener Klone ausgelöst, deren reaktive Stellen mit den antigenen Determinanten der im Körper vorhandenen Antigene übereinstimmen. Die Nachkommen sind in der Lage, aktiv lösliche Antikörper und Lymphozyten freizusetzen, also dieselben Funktionen wie die elterlichen Formen.
Im Jahr 1958 zeigten Gustav Nossal und Joshua Lederberg, dass eine B-Zelle immer nur einen Antikörper produziert, was der erste direkte Beweis für die Theorie der klonalen Selektion war.