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Der Begriff Koagulopathie kann Probleme mit der Hyperkoagulabilität oder Blutungsdiathesen bezeichnen. Dieses Kapitel konzentriert sich auf letztere. Weitere Informationen über hyperkoagulable Zustände finden Sie in den Kapiteln über die disseminierte intravasale Koagulation, die Heparin-induzierte Thrombozytopenie, das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom und die venöse Hyperkoagulabilität.

Die Gerinnungskaskade ist ein komplexes Zusammenspiel von Gerinnungsfaktoren, Kofaktoren und Enzymkomplexen, die zusammen zu einer sekundären Hämostase führen, indem sie ein Fibringerinnsel bilden, das den anfänglichen Thrombozytenpfropf verfestigt, der durch die primäre Hämostase gebildet wurde. Ohne erfolgreiche sekundäre Hämostase kommt es zum Abbau des Gerinnsels und zu Blutungen.

Patienten mit Gerinnungsfaktorkrankheiten können Schwierigkeiten haben, Blutungen zu kontrollieren, insbesondere nach einer Herausforderung wie einer Operation oder einer Entbindung. Alternativ können Patienten asymptomatisch sein, aber Laboranomalien wie eine verlängerte Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) aufweisen.

Der diagnostische Ansatz und das Management variieren je nach klinischem Kontext. Bei einem Patienten mit abnormalen Gerinnungstests bei zufälligen Laboruntersuchungen sollte sich der Arzt zunächst fragen, ob der Befund klinisch relevant ist. Umgekehrt benötigen Patienten mit akuten Blutungen eine sofortige intravaskuläre Reanimation, während eine schnelle Diagnose gestellt wird.

Gerinnungsstörungen können entweder angeboren oder erworben sein. Bei blutenden Patienten sind neben Störungen der Gerinnungsfaktoren auch Anomalien der Blutplättchen und des Gefäßendothels in Betracht zu ziehen.

Niedrige Spiegel mehrerer Gerinnungsfaktoren, Mangel an einzelnen Gerinnungsfaktoren, verbrauchende Prozesse, die Gerinnungsfaktoren verbrauchen, und Inhibitoren von Gerinnungsfaktoren können zu einer unzureichenden Bildung von Fibringerinnseln und damit zu Blutungen führen.

Es ist hilfreich, Koagulopathien grob in Prozesse einzuteilen, die die PT, die PTT oder beide verlängern.

Erinnern Sie sich daran, dass die PT zur Bewertung des extrinsischen Weges der Gerinnungskaskade verwendet wird und von der Konzentration von Faktor VII beeinflusst wird. Die PTT misst den intrinsischen Weg und wird von den Faktoren VIII, IX, XI und XII beeinflusst. Die Faktoren II (Prothrombin), V und X sind sowohl dem extrinsischen als auch dem intrinsischen Weg gemeinsam, und Prozesse, die sich auf diese Faktoren auswirken, führen im Allgemeinen zu Störungen sowohl der PT als auch der PTT.

Die Leber ist der Hauptort der Synthese von Gerinnungsfaktoren, mit Ausnahme von Faktor VIII, der auch von Endothelzellen und Zellen des retikuloendothelialen Systems produziert wird. Die Faktoren II (Prothrombin), VII, IX und X sind Vitamin-K-abhängig.

Blutungen, die auf Störungen der sekundären Hämostase (Anomalien der Gerinnungsfaktoren) zurückzuführen sind, lassen sich von Störungen der primären Hämostase (Anomalien der Blutplättchen) durch den Zeitpunkt und die Art der Blutung unterscheiden. Beispielsweise betreffen Probleme mit Blutplättchen häufig mukokutane Stellen, während Probleme mit Gerinnungsfaktoren in der Regel tiefe Gewebe und synoviale Diathesen betreffen.

Angesichts der Variabilität in der Wahrnehmung und Beschreibung von Blutungen durch Patienten kann die Verwendung eines standardisierten Instruments zur Blutungsbeurteilung bei der Beurteilung von Patienten mit Störungen der Hämostase hilfreich sein.

Bei einem Patienten mit Verdacht auf eine Koagulopathie ist nach früheren hämostatischen Herausforderungen wie Operationen, Geburten, zahnärztlichen Eingriffen oder Traumata zu fragen. Um den Schweregrad früherer Blutungen zu bestimmen, fragen Sie speziell nach Episoden, die einen Krankenhausaufenthalt, Transfusionen oder eine erneute Operation erforderlich machten.

Eine Blutungsanamnese seit der frühen Kindheit deutet auf eine erbliche Blutungsstörung hin. Während eine positive Familienanamnese von Blutungsproblemen ebenfalls auf eine vererbte Koagulopathie hindeutet, schließt das Fehlen einer Familienanamnese von Blutungen die Möglichkeit einer erblichen Blutungsstörung nicht aus.

Bei Patienten mit Verdacht auf eine Koagulopathie ist es von zentraler Bedeutung, sich nach allen Medikamenten zu erkundigen, einschließlich der verschriebenen, rezeptfreien und pflanzlichen. Dazu gehören Aspirin, NSAIDs, Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel, Ticlopidin und andere Medikamente mit plättchenhemmender Wirkung. Warfarin und Heparinprodukte verursachen iatrogene Defekte in der sekundären Hämostase.

Vitamin K ist für den Stoffwechsel der Gerinnungsfaktoren erforderlich. Daher kann ein ernährungsbedingter oder malabsorptiver Mangel an diesem Vitamin zu einer Koagulopathie beitragen. Beispiele hierfür sind: zystische Fibrose, primäre biliäre Cholangitis, primär sklerosierende Cholangitis, biliäre Atresie, Zöliakie, entzündliche Darmerkrankungen und Kurzdarmsyndrom. Die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren werden in der Leber synthetisiert. Daher können auch fortgeschrittene Lebererkrankungen Blutungen verursachen.

Warfarin blockiert die Aufnahme von Vitamin K durch die Leber und hemmt die Vitamin-K-abhängige Carboxylase, die für die Modifikation der Faktoren II (Prothrombin), VII, IX und X nach der Transkription verantwortlich ist. Während Faktor II (Prothrombin) und Faktor X sowohl die PT als auch die PTT beeinflussen, wirkt Faktor VII nur auf die PT und hat die kürzeste Halbwertszeit. Die Verlängerung der PT wird in der Regel als internationales normalisiertes Verhältnis (INR) angegeben und ist das genaueste Maß für die therapeutische Wirkung von Warfarin.

Heparin potenziert die Wirkung von Anti-Thrombin III, was zu einer erhöhten Inaktivierung von Thrombin und Faktor Xa führt. Die PTT reagiert sehr empfindlich auf unfraktioniertes Heparin und wird zur Überwachung des therapeutischen Heparinspiegels verwendet.

Koagulopathien werden in der Regel aufgrund klinischer Merkmale von Blutungen, wie oben beschrieben, vermutet, die dann zur Messung der PT und PTT führen.

Bei einer verlängerten PT oder PTT wird das Plasma des Patienten mit normalem Plasma gemischt und der Test wiederholt (so genannte Mischstudie), um zwischen dem Vorhandensein von Faktorinhibitoren (PT oder PTT werden nicht korrigiert) oder Faktormangel (PT oder PTT werden korrigiert) zu unterscheiden. Wenn Mischstudien die verlängerte PT oder PTT korrigieren, können die Aktivitätswerte der einzelnen Faktoren gemessen werden, um den Mangel zu identifizieren.

Bei Patienten mit Verdacht auf Koagulopathie ist der erste Schritt bei der Bewertung die Messung der PT und PTT.

Bei der Untersuchung der Ursache einer verlängerten PT oder PTT (insbesondere bei einem Patienten ohne Anzeichen einer Blutung) ist an Artefakte zu denken. Zu wenig Blut in der Probe oder eine Heparin-Kontamination können zu einer verlängerten PT oder PTT führen. Blutproben, die hämolysiert, ikterisch oder lipämisch sind oder von Patienten mit Polyzythämie stammen, können eine künstlich verlängerte PTT aufweisen.

Wenn Artefakte ausgeschlossen sind, ist zu prüfen, ob Antikoagulanzien wie Coumadin, Heparin oder direkte Thrombininhibitoren verwendet werden. Mischstudien unterscheiden zwischen Faktormängeln (die durch Mischstudien korrigiert werden) und Inhibitoren (die durch Mischstudien nicht korrigiert werden).

Bei Verdacht auf Faktormangel kann die Ätiologie in der Regel durch Überprüfung einer begrenzten Anzahl von Faktoren bestimmt werden, wobei folgende Fakten zu beachten sind:

• Faktoren II (Prothrombin), VII, IX und X sind Vitamin-K-abhängig.

• Faktor VII ist der einzige Faktor, der die PT beeinflusst, ohne die PTT zu beeinflussen.

• Die Leber ist der Hauptort der Synthese von Gerinnungsfaktoren, mit Ausnahme von Faktor VIII, der auch von Endothelzellen und Zellen des retikuloendothelialen Systems produziert wird.

Bei einem Patienten mit einer verlängerten PT, die sich mit einer Mischstudie korrigiert, der Hinweise auf eine Lebererkrankung, aber auch Risikofaktoren für einen Vitamin-K-Mangel hat, kann durch die Überprüfung von Faktor V und VII zwischen den beiden möglichen Ursachen unterschieden werden. Ein Mangel an Faktor V oder Faktor VII kann zu einem verlängerten PT führen, aber Faktor V ist nicht Vitamin-K-abhängig und sollte daher bei Vitamin-K-Mangel normal sein. Alternativ kann ein Versuch mit einem Vitamin-K-Ersatz zwischen diesen beiden Entitäten unterscheiden.

In ähnlicher Weise kann bei einem Patienten mit einer verlängerten PT und PTT der Faktor VIII hilfreich sein, um zwischen einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) und einer schweren Lebererkrankung zu unterscheiden. Bei einer DIC sind alle Faktoren verbraucht, so dass der Faktor VIII niedrig ist. Doch selbst bei einer schweren Lebererkrankung sollten die Faktor-VIII-Spiegel normal sein, da Faktor VIII auch im Endothel produziert wird.

Obwohl in den Leitlinien von routinemäßigen Gerinnungstests vor der Operation abgeraten wird, werden Patienten, bei denen invasive Eingriffe geplant sind, häufig mit Thrombozytenzahl- und PT/PTT-Tests auf das Blutungsrisiko „gescreent“. Dieses Labor-„Screening“ sollte jedoch niemals die Erhebung einer Blutungsanamnese beim Patienten ersetzen. Eine gründliche Blutungsanamnese wird für alle Patienten empfohlen, auch für solche mit normalen „Screening“-Tests, da es Blutungsstörungen gibt, bei denen PT und PTT normal sind, aber lebensbedrohliche verzögerte Blutungen nach einem Trauma auftreten (Faktor-XIII-Mangel). Es gibt Hinweise darauf, dass die Blutungsanamnese ebenfalls wenig geeignet ist, perioperative Blutungen vorherzusagen. Präoperative Hämatokrit- und Thrombozytenmessungen werden von der Society of Thoracic Surgeons und der Society of Cardiovascular Anesthesiologists empfohlen.

Wie bereits erwähnt, hängt der Umgang mit dem Patienten vom klinischen Kontext ab. Akut blutende Patienten mit Verdacht auf Koagulopathie benötigen einen großvolumigen intravenösen Zugang, eine aggressive Reanimation und Bluttransfusion, während die Vorgehensweise zur Blutstillung geplant wird, die eine Operation, interventionelle Radiologie oder Endoskopie umfassen kann.

Wenn die Ergebnisse der grundlegenden Gerinnungsuntersuchungen das Vorhandensein einer Koagulopathie unterstützen (oder im Rahmen einer massiven Transfusion), können die folgenden Produkte in Betracht gezogen werden:

• Frisches gefrorenes Plasma (FFP): Beginnen Sie mit einer Dosis von 10-15 mL/kg, das sind typischerweise 3-5 Einheiten für einen durchschnittlichen Erwachsenen. Jede Einheit entspricht 250 ml, so dass eine Volumenüberladung zu einem Problem werden kann, wenn mehrere Einheiten erforderlich sind. FFP enthält alle im Plasma vorhandenen Faktoren und sollte nicht verwendet werden, wenn ein spezifischer Faktormangel bekannt ist (d. h. bei bekanntem Faktor-VIII-Mangel ist konzentrierter Faktor VIII zu verwenden), es sei denn, es ist dringend erforderlich. Zu den Komplikationen gehören Infektionen, hämolytische Transfusionsreaktionen, transfusionsbedingte akute Lungenverletzung (TRALI) und Volumenüberlastung.

• Kryopräzipitat: Kryopräzipitat ist reich an Fibrinogen, Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor. Eine Einheit Kryopräzipitat enthält die Menge an Fibrinogen, die in einer ganzen Bluteinheit vorhanden ist (etwa 200 bis 400 mg), und erhöht das Plasmafibrinogen typischerweise um 7 bis 10 mg/dL (der Zielfibrinogenspiegel für eine normale Blutstillung liegt bei 75 bis 100 mg/dL). Jede Einheit Kryopräzipitat entspricht etwa 15 ml.

• Vitamin K: Verwendung bei Verdacht auf ernährungsbedingten Vitamin-K-Mangel oder bei einer Warfarineinnahme, die rückgängig gemacht werden muss. Bei stabilen Patienten ohne akute Blutungen wird die orale Verabreichung nicht unter einem INR-Wert von 10 empfohlen. Bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten mit INR-Werten >10 einnehmen, ist orales Vitamin K wegen des potenziellen Risikos von Überempfindlichkeits- und anaphylaktoiden Reaktionen vorzuziehen. Bei akuten schweren Blutungen mit einem INR-Anstieg empfehlen die ACCP-Leitlinien von 2012 die Verabreichung eines Vierfach-Prothrombinkomplex-Konzentrats (PCC) und die Verabreichung von Vitamin K 5-10 mg (Guyatt, 2012). Das einzige in den USA verfügbare Vier-Faktor-PCC ist Kcentra. Daher wird in der Regel FFP verabreicht. Zehn Milligramm intravenös sollten den INR innerhalb von 4-6 Stunden verbessern.

Das Vorhandensein einer verlängerten PT und PTT mit Thrombozytopenie sollte den Verdacht auf eine DIC wecken, die schnell erkannt und die zugrunde liegende Ursache (z. B. Sepsis, Malignität) identifiziert und behandelt werden muss. Eine unterstützende Behandlung mit Thrombozyten, Kryopräzipitat (für Fibrinogen) und gefrorenem Frischplasma (für Gerinnungsfaktoren) ist oft notwendig.

Aufgrund des Volumens, das mit mehreren Einheiten FFP verbunden ist, ist eine Volumenüberladung eine bekannte Nebenwirkung der Behandlung mit FFP. Diese kann bei Patienten mit ausreichender Nierenfunktion durch die gleichzeitige Verabreichung von Diuretika in den Griff bekommen werden.

Obwohl keine prospektiven randomisierten Studien die Wirksamkeit der FFP-Transfusion bei leichter bis mittelschwerer PT-Verlängerung abschließend untersucht haben, haben retrospektive Studien zur FFP-Transfusion in dieser Situation keinen Nutzen im Hinblick auf eine Normalisierung der INR oder eine Verringerung des geschätzten Blutverlustes gezeigt. In einer retrospektiven Studie an Patienten mit einem INR-Wert zwischen 1,1 und 1,85 normalisierte die FFP-Transfusion den INR-Wert beispielsweise nur bei 0,8 % der Patienten.

In Anbetracht des unklaren Nutzens und der bekannten unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der FFP-Transfusion (TRALI, Volumenüberladung) sollte die Plasmatherapie bei Patienten mit minimal erhöhtem INR-Wert sorgfältig geprüft werden.