Die Sequenzierung kann Mutationen, die mit Autismus in Verbindung stehen, schon vor der Geburt eines Kindes identifizieren – vor allem in Fällen, in denen Ärzte Probleme vermuten, legen zwei neue Studien nahe.
In den Studien sequenzierten die Wissenschaftler die fötale DNA nur, wenn Ultraschalluntersuchungen eine atypische Entwicklung von Gliedmaßen oder anderen Organen zeigten, Sie gaben den Familien nur die Ergebnisse, die diese Probleme zu erklären schienen.
Es besteht jedoch ein echtes Risiko, dass andere die Technik nutzen könnten, um jeden Fötus auf Mutationen zu testen und alle Ergebnisse an die Eltern weiterzugeben – ohne angemessene Aufsicht, sagt Ronald Wapner, Professor für Geburtshilfe und Gynäkologie am Columbia Institute for Genomic Medicine, der eine der Studien leitete.
„Nicht jeder sollte dies tun; es sollte in den Händen von Leuten liegen, die über Fachwissen verfügen“, sagt er.
Andere Arten von Analysen erkennen bereits Mutationen in einem Fötus: Einige erkennen große DNA-Segmente, die zwischen Chromosomen vertauscht sind, und andere können fehlende oder doppelte Kopien von DNA-Fragmenten aufspüren.
Die neuen Studien gehören zu den ersten, die das gesamte fötale Exom nach Mutationen absuchen – im Wesentlichen die Sammlung von Genen in einem Genom.
Das Feld ist voller ethischer Fragen, einschließlich der Frage, ob Eltern sich aufgrund der Ergebnisse für einen Schwangerschaftsabbruch entscheiden könnten. Die Forscher weisen jedoch darauf hin, dass die meisten der gefundenen Mutationen ernsthafte Gesundheitsrisiken darstellen, die bei der Geburt oder im Mutterleib behandelt werden könnten.
„Ich glaube, viele Menschen haben die falsche Vorstellung, dass diese Tests durchgeführt werden, um zu entscheiden, ob eine Schwangerschaft beendet werden soll oder nicht“, sagt Christa Lese Martin, Direktorin des Instituts für Autismus und Entwicklungsmedizin bei Geisinger in Lewisburg, Pennsylvania, die nicht an den Studien beteiligt war. „Für mich geht es darum, den Familien und Ärzten Informationen an die Hand zu geben, damit sie die gesamte Schwangerschaft und die Geburt planen und die Bedürfnisse der Familie und des Babys am besten erkennen können.“
Signifikantes Ergebnis:
Wapners Team untersuchte 234 Föten mit Anomalien, die im Ultraschall erkennbar waren, wie verkürzte Gliedmaßen, überschüssige Hirnflüssigkeit oder eine missgebildete Niere. Standard-Gentests hatten keine Erklärung für die Ultraschallbefunde geliefert.
In den meisten Fällen sequenzierten die Forscher die fötalen Exome aus Zellen im Fruchtwasser, Nabelschnurblut oder der Plazenta; in anderen Fällen sammelten sie DNA nach der Geburt. In 24 Fällen fanden sie eine Mutation, die die Ultraschallanomalie erklärte.
In der zweiten Studie rekrutierten die Forscher 610 schwangere Frauen aus 34 Kliniken im Vereinigten Königreich. Sie sequenzierten 1.628 Gene, die mit Entwicklungsverzögerungen in Verbindung gebracht werden, und entdeckten bei 52 Föten Mutationen, die mit Ultraschallbefunden in Verbindung standen. Die Ergebnisse wurden den Eltern erst nach der Geburt mitgeteilt.
Gemeinsam identifizierten die beiden Studien, die beide im Februar in TheLancet erschienen, bei 15 Föten Mutationen in einem von neun Autismus-Genen, darunter TSC2, ANKRD11 und SCN2A. Sie deckten auch neue Verbindungen zwischen diesen Genen und anatomischen Problemen auf. So fand Wapners Team beispielsweise eine bekannte schädliche Mutation in SCN2A bei einem Fötus, der einen Überschuss an Hirnflüssigkeit aufwies, eine Verbindung, die schon einmal berichtet wurde.
Die beiden Studien untersuchten alle Frauen, die in einem bestimmten Zeitraum eine Klinik aufsuchten. Zusammengenommen bedeuten sie, dass die Sequenzierung eine genetische Ursache für Ultraschallanomalien in etwa 10 Prozent der Fälle identifizieren kann.
Die Ergebnisse legen nahe, dass die pränatale Sequenzierung in der Klinik eingesetzt werden sollte, sagt Michael Talkowski, außerordentlicher Professor für Neurologie an der Harvard University, der nicht an den Studien beteiligt war. Frühere Studien zur pränatalen Sequenzierung waren „zufällig und nicht konsequent durchgeführt“, sagt er, während die neuen Studien einen zuverlässigeren Maßstab liefern. Talkowski arbeitet an der Sequenzierung des gesamten fötalen Genoms, die bessere Ergebnisse liefern könnte, aber diese Arbeit ist vorläufig.
Schwebende DNA:
Die Entnahme fötaler Zellen birgt ein geringes Risiko einer Fehlgeburt. Eine dritte Studie beschreibt einen weniger invasiven Ansatz – die Sequenzierung der fötalen DNA, die im Blut der Mutter schwimmt.
Mit dieser „zellfreien“ DNA sequenzierten die Forscher 30 Gene, die mit schweren Erkrankungen wie dem Noonan-Syndrom in Verbindung stehen, das mit Autismus verwandt ist; 14 der Gene stehen in Verbindung mit Autismus. Einige Probleme, die mit diesen Erkrankungen verbunden sind, wie z. B. Herzfehler, können vor oder direkt nach der Geburt behandelt werden.
Die Forscher identifizierten eine Mutation bei 32 von 422 Föten; sechs der Mutationen liegen in einem der drei Gene, die mit Autismus in Verbindung stehen. Bisher haben sie das Vorhandensein der Mutation in 20 dieser Fälle nach der Geburt bestätigt, berichteten sie im Januar in Nature Medicine.
Dieser Test kann bereits in der neunten Schwangerschaftswoche durchgeführt werden, bevor die meisten Anomalien auf einem Ultraschall sichtbar sind – und bietet die Chance für ein frühzeitiges Eingreifen, sagt Jinglan Zhang, der die Studie leitete.
Techniken, die zellfreie DNA analysieren, erkennen zuverlässig nur drei Chromosomenanomalien, sagt Martin; die Sequenzierung kann nur einige Dutzend Gene analysieren und kann Eltern davon abhalten, andere Tests auszuprobieren, die aussagekräftigere Ergebnisse liefern könnten.
Das American College of Medical Genetics and Genomics hat Richtlinien zur Information von Frauen über die Grenzen zellfreier Tests aufgestellt. Laut einer im April veröffentlichten Studie halten sich die Unternehmen jedoch nicht an alle diese Richtlinien.
Der Artikel erschien erstmals am 10. April in Spectrum.
J. Lord et al. „Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study“, Lancet, 393:747-57, 2019.
S. Petrovski et al. „Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study“, Lancet, 393:758-67, 2019.
J. Zhang et al. „Non-invasive prenatal sequencing for multiple Mendelian monogenic disorders using circulating cell-free fetal DNA,“ Nat Med, 25:439-47, 2019.