Diskussion
Dies ist die größte unabhängige Studie, die das Auftreten von Husten mit etablierten ACEIs und dem ARA Losartan vergleicht. Bei den Patienten handelte es sich um solche, die in der täglichen Allgemeinpraxis behandelt werden. Zu den prädisponierenden Faktoren für ACEI-Husten gehören vermutlich Alter, Geschlecht (Frauen), Begleitmedikation, Dauer der Therapie, Raucherstatus, Lungenfunktionsstörungen und virale Atemwegsinfektionen. Berichten zufolge tritt ACEI-Husten in 90 % der Fälle in den ersten 8 Wochen der Behandlung auf und verschwindet in der Regel innerhalb einer Woche nach dem Absetzen. Daher wurde entschieden, dass Berichte über Husten, der nach 7 Tagen (um mögliche „Carry-over“-Symptome durch die sofortige Umstellung der ACEI-Therapie auszuschließen) und innerhalb von 60 Tagen auftrat, am ehesten Fälle enthielten, die auf die Studienmedikamente zurückzuführen waren. Bei der Analyse der Erstmeldungen in den Tagen 8 bis 60 trat Husten bei allen drei ACEIs signifikant häufiger auf als bei Losartan. Diese Daten sowie die Nachbeobachtungsdaten für Patienten, die Losartan wegen Husten abgesetzt haben, lassen stark vermuten, dass die Mehrzahl der Berichte über Husten unter Losartan auf einen „Carry-over“-Effekt von einer früheren ACEI-Therapie zurückzuführen ist.
Bei 1.418 (9,8 %) der Losartan-Kohorte wurde ACEI-Husten mit der Verschreibungsindikation angegeben. Damit wird die tatsächliche Prävalenz unterschätzt, da die Hausärzte nicht speziell aufgefordert wurden, eine ACEI-Intoleranz zu melden. Nur bei 6,6 % dieser Patienten trat unter Losartan Husten auf. Die überwiegende Mehrheit der Patienten (93,4 %) mit bekanntem ACEI-Husten entwickelte also keinen Husten unter Losartan.
Diese Studie zeigt ein Problem auf, das bei sequentiellen Beobachtungskohortenstudien auftritt, bei denen Arzneimittel einer ähnlichen Klasse bevorzugt an Patienten verschrieben werden, bei denen mit früheren Arzneimitteln unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind, das so genannte „Channelling“. Es kann oft schwierig sein, das Ausmaß zu quantifizieren, in dem sich die Kanalisierung auf Studien auswirkt, aber in dieser Studie wissen wir, dass 86 % der Patienten, die Losartan aufgrund von Husten absetzten und für die Fragebögen ausgefüllt worden waren, zuvor Husten unter ACEIs hatten. De novo-Husten trat unter Losartan zwar auf (13 der Hustenfälle, die zum Absetzen der Therapie führten), doch waren die Berichte darüber eher selten. 43 % der Patienten, die über Husten während der Behandlung mit Losartan berichteten, setzten das Medikament aus diesem Grund ab. Wenn der Husten bei diesen Patienten auf einen „Carry-over“-Effekt einer früheren ACEI-Therapie zurückzuführen war, könnten die Symptome bei fortgesetzter Anwendung von Losartan schließlich verschwunden sein. In solchen Fällen sollte eine erneute Verabreichung des Medikaments nach einer Auswaschphase sinnvoll sein.
Die Häufigkeit von Husten unter Enalapril war viel geringer als unter Lisinopril und Perindopril, aber es gibt keinen besonderen Grund, warum die Häufigkeit von Husten mit jedem nachfolgenden ACEI zunehmen sollte. Die breite Anerkennung von Husten als Nebenwirkung von ACEIs in den späten 1980er Jahren könnte die Melderate in den beiden Studien (Lisinopril und Perindopril), die nach diesem Zeitpunkt durchgeführt wurden, beeinflusst haben. Dies könnte ein Beispiel für eine Verzerrung durch Werbung sein, die die Meldequote beeinflusst. Möglicherweise wird Patienten bevorzugt ein älteres ACEI verschrieben und sie werden dann auf ein neueres Mittel umgestellt, wenn sie Husten entwickeln. Dies könnte auch der Grund für die erhöhten Hustenraten bei den neueren Wirkstoffen sein.
Die Spitzenwerte bei der Meldung von Husten traten bei allen vier Arzneimitteln in zweiwöchigen und monatlichen Abständen auf, was eher das Datum der Eintragung in die Krankenakte durch den Hausarzt (Datum der Überprüfung des Patienten) als das tatsächliche Datum des Auftretens der Symptome widerspiegelt. Dieser Effekt könnte bei computergestützten Datenbanken für Allgemeinmediziner noch ausgeprägter sein, die aus Gründen der Benutzerfreundlichkeit bei der Eingabe von Konsultationsdaten ein automatisches „Standarddatum“ (Datum der Eingabe) haben. Bei Beobachtungszeiträumen von weniger als einem Monat werden die Ergebnisse der Zeitphasenanalyse wahrscheinlich durch Spitzenwerte bei der Meldung von Symptomen beeinflusst. Wir haben Berichte über Husten zwischen 8 und 60 Tagen mit allen vier Medikamenten verglichen. Eine etwaige Verzerrung der Berichterstattung hätte sich auf alle Medikamente in ähnlicher Weise ausgewirkt und dürfte den Vergleich nicht beeinflusst haben.
Es handelt sich um eine große, unabhängig durchgeführte Studie, in der die Häufigkeit von Husten mit drei etablierten ACEIs und dem ARA Losartan verglichen wurde, die in der Allgemeinpraxis verwendet werden. Die meisten Berichte über Husten im Zusammenhang mit Losartan lassen sich durch einen „carry-over“-Effekt erklären. Nach Minimierung des Übertragungseffekts durch Ausschluss von Berichten über Husten in den ersten sieben Behandlungstagen war die Häufigkeit von Husten unter Losartan in den ersten 60 Behandlungstagen deutlich geringer als unter den ACEIs. Die Mehrzahl der Patienten, die ACEIs aufgrund von Husten nicht vertragen haben, berichteten auch unter Losartan nicht über Husten. Die Bedeutung des „Carry-over“ und anderer Störfaktoren, die mit sequenziellen Beobachtungskohortenstudien verbunden sind, werden diskutiert.