H&O Was ist die Definition von rechtsseitigem vs. linksseitigem Kolonkarzinom?
AV In der Analyse der Studie Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405, die wir auf der Jahrestagung 2016 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt haben, haben wir rechtsseitigen Dickdarmkrebs als Krebs des Blinddarms und des aufsteigenden Dickdarms bis zur Leberflexur definiert. Der linksseitige Dickdarmkrebs umfasst Krebs der Milzflexur und Krebs in Regionen distal der Milzflexur, einschließlich des Rektums. Das Querkolon verbindet die linke und die rechte Seite und ist im Durchschnitt deutlich kürzer als die rechte und die linke Seite. Da dort weniger Krebserkrankungen auftreten, haben wir aus Gründen der Übersichtlichkeit Patienten mit Krebs im Querkolon aus unserer Analyse ausgeschlossen. In der Tat hat die Hinzufügung dieser Fälle zur linken oder rechten Seite unsere Ergebnisse nicht verändert.
H&O Was sind die besonderen Merkmale von rechtsseitigen gegenüber linksseitigen Tumoren?
AV Wenn wir es embryologisch betrachten, entsteht die rechte Seite des Dickdarms aus dem Mitteldarm, und die linke Seite entsteht aus dem Hinterdarm. Der Querdarm setzt sich aus Teilen beider Strukturen zusammen. Man geht davon aus, dass ein größerer Teil des Colon transversum aus dem Mitteldarm als aus dem Hinterdarm stammt, obwohl dies recht unterschiedlich ist.
Erst in den letzten 5 bis 10 Jahren haben wir festgestellt, dass die Teile des Colons, die aus dem Mitteldarm und dem Hinterdarm stammen, unterschiedlich sind. Wir haben zum Beispiel festgestellt, dass flache Polypen eher auf der rechten Seite als auf der linken Seite vorkommen. Diese unterscheiden sich von den gewöhnlichen Polypen, die typischerweise zu Krebs führen.
Rechtsseitige Tumore entwickeln sich eher bei Patienten, die eine genetische Veranlagung für Darmkrebs haben, einschließlich solcher mit Lynch-Syndrom oder Mikrosatelliteninstabilität. Außerdem treten Tumore mit BRAF-Mutationen, die bei Darmkrebs eine schlechte Prognose haben, eher auf der rechten Seite auf.
Ein weiterer Unterschied zwischen rechts- und linksseitigem Krebs ist, dass rechtsseitiger Darmkrebs in der Regel viel später diagnostiziert wird als linksseitiger Darmkrebs. Diese klinische Beobachtung spiegelt die Tendenz wider, dass rechtsseitige Kolonkarzinome erst dann Symptome hervorrufen, wenn sie relativ weit fortgeschritten sind. Der Stuhl ist auf der rechten Seite des Dickdarms flüssig, und der Blinddarm ist groß und breit, so dass die Darmsymptome, die typischerweise das Vorhandensein von Dickdarmkrebs ankündigen – wie Schmerzen, Krämpfe oder Verstopfung – erst auftreten, wenn sich eine ausgedehnte Masse gebildet hat, manchmal über viele Jahre hinweg.
H&O Welche Unterschiede in den Genexpressionsprofilen wurden gefunden?
AV Wir beginnen erst jetzt, die molekularen Unterschiede zwischen den Tumoren auf beiden Seiten zu untersuchen und zu sortieren. Verschiedene Gruppen haben ihre eigene Version der molekularen Subtypen entwickelt. Guinney und Kollegen veröffentlichten 2015 in Nature Medicine die führende Studie zu diesem Thema. Durch die Untersuchung verschiedener Expressions-Arrays kamen sie zu vier klar definierten Subtypen (einige Gruppen haben fünf Subtypen definiert), die die biologischen Verhaltensweisen von Darmkrebs widerspiegeln. Diese Typen sind nicht willkürlich über den Dickdarm verteilt, sondern befinden sich eher auf der einen oder anderen Seite. Letztlich kommt es nicht auf die Seitenlage des Tumors an, denn die Seitenlage ist lediglich ein Surrogat für die Tumorarten, die tendenziell auf dieser Seite auftreten.
H&O Welche Studien haben den prognostischen oder prädiktiven Wert der Seitenlage des Tumors untersucht?
AV Meines Wissens war die erste Studie, in der Unterschiede im Ergebnis festgestellt wurden, eine Studie der Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB von O’Dwyer und Kollegen, die 2001 im Journal of Clinical Oncology erschien. Insgesamt 1120 Patienten mit metastasierendem Darmkrebs wurden nach dem Zufallsprinzip einer von 5 Behandlungsgruppen zugewiesen. Die Forscher fanden heraus, dass die Überlebenszeit bei den Patienten mit linksseitigem Primärtumor 15,8 Monate und bei denen mit rechtsseitigem Tumor 10,9 Monate betrug – ein Unterschied von etwa 5 Monaten. Lag das daran, dass die Behandlung bei den Patienten mit linksseitigen Tumoren besser wirkte, oder hatten diese Patienten eine bessere Prognose? Die Studie war nicht in der Lage, diese Frage zu beantworten.
In der CALGB/SWOG 80405-Studie, die wir analysiert haben, haben wir gezeigt, dass die Tumorseitigkeit sowohl einen prognostischen als auch einen prädiktiven Wert bei metastasiertem Darmkrebs hat. Einer der Vorteile dieser Studie war, dass das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht davon abhingen, ob die Patienten zusätzlich zur Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU), Leucovorin und Oxaliplatin (FOLFOX) oder mit 5-FU, Leucovorin und Irinotecan (FOLFIRI) Bevacizumab (Avastin, Genentech) oder Cetuximab (Erbitux, Lilly) erhielten. Wir stellten fest, dass sich die Tumore auf der rechten Seite klinisch von denen auf der linken Seite unterschieden. Bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Erkrankung waren OS und PFS bei Patienten mit linksseitigen Primärtumoren besser. Darüber hinaus waren OS und PFS bei Patienten mit rechtsseitigen Primärtumoren unter Bevacizumab besser als unter Cetuximab. Daher könnte Bevacizumab eine bessere Erstlinientherapie für Patienten mit rechtsseitigen Primärtumoren sein, unabhängig von ihrem KRAS-Status.
Die Tumorseitigkeit lieferte auch einen prognostischen Wert in einer Studie, die Tejpar und Kollegen 2016 in JAMA Oncology veröffentlichten. Diese retrospektive Analyse von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom vom RAS-Wildtyp aus den Studien CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) und FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer) ergab, dass Patienten mit linksseitigem Krebs unabhängig von der Behandlung eine bessere Prognose hatten – ihr OS, PFS und ihre objektive Ansprechrate waren alle besser. Die Studie ergab außerdem, dass Patienten mit linksseitigen Tumoren von der Erstlinienbehandlung mit FOLFIRI plus Cetuximab mehr profitierten als von FOLFIRI allein oder FOLFIRI plus Bevacizumab. Patienten mit rechtsseitigen Tumoren profitierten nur begrenzt von diesen Standardbehandlungen.
Diese Studien aus Europa zeigen durchweg, dass Patienten mit Cetuximab viel besser abschneiden als mit Bevacizumab, während unsere Arbeit hier in den Vereinigten Staaten keine Überlegenheit von Cetuximab gegenüber Bevacizumab gezeigt hat. Wir haben uns bemüht, diesen Unterschied in den Ergebnissen zu erklären.
Ein Unterschied besteht darin, dass etwa ein Drittel der Population in unserer Studie – aus den Vereinigten Staaten und Kanada – an rechtsseitigem Krebs erkrankt war, während nur 22 % der FIRE-3-Population – aus Deutschland und Österreich – an rechtsseitigem Krebs litten. Wir stellten die Hypothese auf, dass das Ungleichgewicht der relativen Seitigkeit in der US-Studie bei den Patienten, die Cetuximab erhielten, aufgrund des höheren Anteils rechtsseitiger Tumore in dieser Gruppe zu schlechteren Ergebnissen geführt haben könnte. Daher führten wir eine Modellierungsstudie durch, in der wir unsere Patientenstichprobe so gewichteten, dass sie die gleiche Verteilung von links und rechts wie in der FIRE-3-Population widerspiegelt. Wir fanden heraus, dass die Tumorseitigkeit einen Teil des Unterschieds zwischen den beiden Studien ausmachte, aber nicht den gesamten Unterschied.
Ein weiterer wichtiger Punkt bei diesen beiden Studien und anderen, die ähnlich sind, ist, dass nur die Erstbehandlung vorgeschrieben war. Das bedeutet, dass es praktisch unmöglich ist, die Auswirkungen nachfolgender Behandlungen herauszufiltern, und dass einige der Unterschiede möglicherweise auf Faktoren wie Versorgungsmuster zurückzuführen sind.
Was alle Studien – CALGB/SWOG 80405, FIRE-3 und CRYSTAL – gezeigt haben, ist, dass Antikörper gegen den endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) Patienten mit rechtsseitigem Krebs, unabhängig vom RAS-Status, im Durchschnitt keinen nennenswerten Nutzen bringen. Trifft dies auf alle Patienten zu, oder könnte es einige Patienten geben, die von diesen Wirkstoffen profitieren könnten? Sind diese Daten zur Erstbehandlung mit Cetuximab auch auf die Verwendung von Cetuximab als Zweitlinientherapie übertragbar?
Es gibt zwei Studien, die untersucht haben, wie sich die Tumorseitigkeit auf die Wirksamkeit von Cetuximab nach der Erstbehandlung auswirken kann. In einer Studie von Brulé und Kollegen wurden die Daten der Clinical Trials Group CO.17 des National Cancer Institute of Canada (NCIC) neu analysiert (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) und die Schlussfolgerung gezogen, dass die Lage des Tumors im Dickdarm eine starke Vorhersagekraft für den PFS-Nutzen der Cetuximab-Therapie bei refraktärem metastasiertem Dickdarmkrebs hat. Bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Kolorektalkarzinom verbesserte Cetuximab das PFS nur bei Patienten mit linksseitiger Erkrankung. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Moretto und Kollegen in einer Studie aus dem Jahr 2016, in der Patienten mit rechtsseitigem metastasiertem Kolorektalkarzinom ohne RAS- oder BRAF-Mutationen nicht von Anti-EGFR-Antikörpern als Einzelwirkstoff profitierten.
H&O Haben diese Ergebnisse weitere Auswirkungen?
AV Theoretisch können wir vielleicht einige Studienergebnisse erklären, die wir verwirrend finden. So zeigte die neue EPOC-Studie (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) von Primrose und Kollegen, dass Patienten mit KRAS-Wildtyp-Kolorektalkrebs, die resektable Lebermetastasen hatten, schlechter abschnitten, wenn sie einen EGFR-Antikörper plus Chemotherapie erhielten, als wenn sie nur eine Chemotherapie erhielten. Dies war ein Ergebnis, das unlogisch erschien und nicht den Erwartungen entsprach. Hätte diese Studie jedoch einen großen Prozentsatz von Patienten mit rechtsseitigem Darmkrebs eingeschlossen – und ich habe kürzlich erfahren, dass dies nicht der Fall war -, könnte dies die Ergebnisse erklären. Offensichtlich haben wir in Bezug auf RAS auf dem Holzweg gelebt. Wir dachten, es sei das dominierende Onkogen insgesamt, aber auf der rechten Seite ist es das nicht. Das ist eine ganz neue Forschungsrichtung, die wir jetzt einschlagen müssen.
H&O Welche laufenden Forschungsarbeiten befassen sich mit der Einseitigkeit?
AV Unsere Gruppe hat eine molekulare Analyse von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs durchgeführt, um zu erklären, was bei diesen Patienten vor sich geht. Unsere Arbeit wurde durch den unerwarteten Tod unseres Freundes und Kollegen Daniel Sargent verlangsamt, der der wichtigste Biostatistiker für so viele große Onkologie-Studien war, so dass wir die Ergebnisse möglicherweise nicht auf der nächsten ASCO-Jahrestagung präsentieren können.
Enthüllungen
Dr. Venook hat Forschungsgelder von Genentech, Roche, Merck Serono und Bristol-Myers Squibb erhalten und war für diese als Berater tätig.
Lesetipps
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Lage des Primärtumors und Nutzen von monoklonalen Anti-epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörpern bei Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs vom RAS- und BRAF-Wildtyp. Oncologist. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Fluorouracil Modulation in colorectal cancer: lack of improvement with N-phosphonoacetyl-l-aspartic acid or oral leucovorin or interferon, but enhanced therapeutic index with weekly 24-hour infusion schedule-an Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators. FOLFIRI plus Cetuximab versus FOLFIRI plus Bevacizumab bei metastasiertem Kolorektalkarzinom (FIRE-3): eine Post-hoc-Analyse der Tumordynamik in der letzten RAS-Wildtyp-Untergruppe dieser randomisierten offenen Phase-3-Studie. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).