Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine facettenreiche Erkrankung, die durch jahrzehntelange medizinische Debatten über ihre verwirrende Pathophysiologie überschattet und durch die unbegründete Annahme, dass die Symptome ausschließlich psychologisch bedingt sind, stigmatisiert wird. Das Reizdarmsyndrom ist die häufigste Erkrankung des Magen-Darm-Trakts, die von Hausärzten behandelt wird, und betrifft schätzungsweise 1 von 5 Erwachsenen in Nordamerika. IBS-Patienten werden anhand ihrer vorherrschenden Symptome in 3 Subtypen eingeteilt.
IBS-Subtypen
- IBS mit überwiegendem Durchfall (IBS-D)
- IBS mit überwiegend Verstopfung (IBS-C)
- IBS mit gemischtem Durchfall/Verstopfung (IBS-M)
IBS beeinträchtigt das soziale Leben, das Familienleben und sogar die Ausbildung und den Beruf der Patienten. Es ist die zweithäufigste Ursache für die Abwesenheit von Arbeitnehmern. Seit Mitte der 1900er Jahre wurden immer neue konzeptionelle Mechanismen vorgeschlagen, um das mysteriöse Innenleben des Reizdarmsyndroms zu erklären. Immer mehr Beweise stützen die Theorie einer Dysregulation zwischen der Gehirn-Darm-Achse und der Existenz eines „zweiten Gehirns“ im Darm.
Die veränderte Darmfunktion, die Bauchschmerzen und die Sensibilitätssymptome, die auf das Reizdarmsyndrom hindeuten, sind das Ergebnis einer Störung der Interaktion zwischen dem Darm, dem Gehirn und dem autonomen Nervensystem, zu dem der Parasympathikus, der Sympathikus und das enterische Nervensystem (ENS) gehören, das heute als das „Gehirn darunter“ bezeichnet wird.“
„Der Stand unseres Wissens über das enterische Nervensystem war bis vor kurzem geradezu mittelalterlich“, sagte Dr. Michael Gershon, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Anatomie und Zellbiologie an der Columbia University, „aber in jüngster Zeit haben bedeutende Fortschritte im Verständnis dieses Gehirns im Darm zu einer größeren Wertschätzung seiner Bedeutung in der klinischen Medizin geführt, und das nicht mehr als beim Reizdarmsyndrom.“
Das ENS besteht aus einem ausgedehnten Netz von Neuronen, die von Glia unterstützt werden. Die Glia des Darms sind mit den Astrozyten des ZNS vergleichbar. Enterische Gliafortsätze umschließen große Bündel von enterischen Axonen. Der Dünndarm enthält etwa 100 Millionen Nervenzellen, was in etwa der Anzahl der Nervenzellen im Rückenmark entspricht.
Das ENS besteht aus zwei Nervengeflechten: einem größeren, dem Plexus myentericus, der zwischen den Muskelschichten der Muscularis externa liegt und die für die Motilität zuständigen Neuronen beherbergt. Ein kleinerer, submuköser Plexus beherbergt sensorische Zellen, die mit den Neuronen des Plexus myentericus kommunizieren, und enthält motorische Nervenzellen, die die Luminalsekretion stimulieren.
Signale vom Gehirn zum Darm spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung einer optimalen Verdauungsfunktion, der Reflexregulation des GI-Trakts und der Modulation von Stimmungszuständen.
Das ENS kann die Peristaltik und die Sekretion regulieren – unabhängig vom zentralen Nervensystem.
Kappt man die Verbindung des zentralen Nervensystems zum Darm, bleibt die Darmfunktion bestehen. Das ENS stützt sich auf eine Reihe von Neuropeptiden und kleinen Molekülen, um sowohl die Darmmotilität als auch die Sekretion zu regulieren. Wissenschaftliche Erkenntnisse deuten stark darauf hin, dass Serotonin – oder 5HT – eines der wichtigsten Signalmoleküle ist, das am Peristaltikreflex beteiligt ist – und dass Veränderungen in der Serotoninsignalisierung für die Symptome des Reizdarmsyndroms verantwortlich sein können. Fünfundneunzig Prozent des im Körper vorkommenden Serotonins befinden sich im Darm.
„Ich habe in den 1960er Jahren erstmals vorgeschlagen, dass Serotonin ein enterischer Neurotransmitter ist“, erklärt Dr. Gershon, „und Anfang der 1980er Jahre wurde meine Vermutung bestätigt, und Wissenschaftlerteams stellten fest, dass Serotonin nicht nur ein Neurotransmitter, sondern auch ein Signalmolekül ist, das letztlich peristaltische und sekretorische Reflexe auslöst. Heute weiß man, dass der Darm mindestens sieben verschiedene Serotoninrezeptoren besitzt.“
Damit der Darm sein eigenes Verhalten steuern und etwaige Reflexe auslösen kann, muss er wahrnehmen, was im Darmlumen vor sich geht. Dies geschieht mit Hilfe von zwei Detektoren: den intrinsischen primären afferenten Neuronen des Darms (IPANS) und den enterochromaffinen Zellen (EC).
„Die IPANS werden durch den Inhalt des Lumens aktiviert, z. B. durch Druck, Nährstoffe oder Säuregehalt, und sie sind die Detektoren, die die Neuronen mobilisieren, die die Durchmischung und den Vortrieb im Dünndarm steuern“, so Dr. Gershon. Die hohe Konzentration von Serotonin in den EC-Zellen befindet sich in den basalen Granula dieser Zellen, da das Serotonin in die Darmwand und nicht in das Lumen abgegeben wird.
Die ECs setzen Serotonin in den darunter liegenden Bindegewebsraum frei, der die Nervenfasern enthält, die Serotoninrezeptoren exprimieren und somit auf Serotonin reagieren.
Zu diesen Rezeptoren gehören die 5-HT3-Rezeptoren, von denen bekannt ist, dass sie Signale für Schmerz, Übelkeit und andere schädliche Empfindungen an das ZNS senden.
Die Freisetzung von Serotonin und die Aktivierung von Interneuronen im ENS löst eine Kaskade anderer Neurotransmitter wie Acetylcholin und Substanz P aus, die peristaltische und sekretorische Reflexe hervorrufen.
„Wir haben jetzt umfangreiche Daten, die bestätigen, dass Serotonin den peristaltischen Reflex stimuliert, wenn es auf die Schleimhautoberfläche aufgebracht wird, und dass Serotonin freigesetzt wird, wenn die Peristaltik ausgelöst wird. Wir wissen auch, dass dieser Reflex verschwindet, wenn die Schleimhautwirkung von Serotonin blockiert wird“, so Dr. Gershon.
Je mehr wir über die Rolle von Serotonin im enterischen Nervensystem wissen, desto näher kommen wir der Entwicklung wirksamer therapeutischer Mittel, die die Serotoninwirkung beeinflussen und die Symptome lindern können.
„Da der wahre Reichtum an Neurotransmittern wie Serotonin im Darm endlich deutlich wird, ist es möglich geworden, die Wirkung dieser Substanzen zu nutzen, um die Geheimnisse des zweiten Gehirns zu entschlüsseln und die Daten zu nutzen, um einem geplagten Darm Trost zu spenden“, erklärte Dr. Gershon.
Serotonin oder 5HT ist ein wesentlicher Neurotransmitter im Darmnervensystem, der die Darmfunktion stark beeinflusst. Von besonderem Interesse sind die Serotoninrezeptoren 5HT3 und 5HT4 – Schlüsselvermittler für Motilität, Sekretion und sogar Schmerzempfinden. Nachdem Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen in der Darmschleimhaut freigesetzt wurde, fließt es zu den Rezeptoren an den Nervenenden in der Darmwand und bindet sich an diese. Entscheidend für eine normale Darmfunktion ist, wie lange freies Serotonin in der Darmwand verbleibt, nachdem es freigesetzt wurde. Der Serotonintransporter oder SERT ist ein äußerst wichtiges Transporterprotein, das für die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Raum verantwortlich ist. Wenn die Wiederaufnahme blockiert ist, können die Zellen das Serotonin nicht inaktivieren.
„Meine Kollegen und ich haben vor kurzem entdeckt, dass bei Patienten mit Reizdarmsyndrom der Serotonin-Transporter (SERT) in den Zellen, die den Darm auskleiden, deutlich verringert ist“, so Dr. Gershon. „Das bedeutet, dass einige IBS-Patienten einen unzureichenden SERT-Mechanismus haben, der dazu führt, dass das Serotonin länger im Körper verbleibt, was lästige Veränderungen im Darm auslöst.“
Zusätzlich zu den verstärkten Darmreaktionen wie Krämpfen und Durchfall scheinen auch die Schmerzrezeptoren empfindlicher zu sein, so dass selbst die geringste Darmausdehnung nach einer Mahlzeit große Schmerzen verursachen kann.
„5HT3-Rezeptoren im enterischen Nervensystem, das sich in der Darmwand befindet, sind an den motorischen und sekretorischen Funktionen des Magen-Darm-Trakts beteiligt“, sagte Dr. Lin Chang, außerordentlicher Professor für Medizin in der Abteilung für Verdauungskrankheiten der David Geffen School of Medicine. „5HT3-Rezeptoren befinden sich auch an extrinsischen sensorischen Nerven, die für die Weiterleitung von Signalen aus dem Darm an das Gehirn wichtig sind. Wenn der Darm also einem schmerzhaften Reiz ausgesetzt ist, wie z. B. einer übermäßigen Dehnung oder Kontraktion bei normalen Menschen, werden diese extrinsischen Nerven stimuliert, und die Informationen werden an bestimmte Bereiche des Gehirns gesendet, die an der Schmerzreaktion beteiligt sind. Unter normalen Bedingungen werden diese Hirnregionen aktiviert und führen zur Aktivierung anderer Nervenbahnen und zur Freisetzung von Chemikalien, die den Schmerz unterdrücken und lindern.
„Aber dieser Prozess scheint bei Menschen mit Reizdarmsyndrom nicht normal abzulaufen. Das deutet darauf hin, dass Patienten mit Reizdarmsyndrom möglicherweise nicht in der Lage sind, als Reaktion auf auftretende oder erwartete viszerale Schmerzen herunterregulierende Mechanismen des zentralen Nervensystems zu nutzen.“
In den letzten Jahren hat die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele, die in der Lage sind, den Serotoninspiegel und die Serotoninaktivität zu regulieren, die Pipeline für Reizdarmsyndrom sehr vielversprechend gemacht. Durch die Blockierung oder Stimulierung von Serotoninrezeptoren im Darm ist es möglich, die abnormale Darmtätigkeit bei IBS-Patienten zu behandeln.
Fortschritte im Verständnis der Rolle von Serotonin bei der Motilität und Sensibilität des Magen-Darm-Trakts haben zur Entwicklung von 5-HT4-Agonisten geführt, die eine stimulierende Wirkung auf die Darmmotilität und -sekretion ausüben, sowie von 5HT3-Antagonisten, die eine hemmende Wirkung auf die Darmmotilität und -sekretion haben.
„Selektive 5-HT4-Agonisten haben sich bei der Linderung von Symptomen des Reizdarmsyndroms mit Verstopfung bei Frauen als nützlich erwiesen. Diese Medikamente stimulieren die 5-HT4-Rezeptoren, fördern die Peristaltik und die Chloridsekretion und verbessern so die Stuhlfrequenz, die Konsistenz und sogar Blähungen“, so Dr. Chang.
Die 5-HT3-Antagonisten, die für das Reizdarmsyndrom indiziert sind, eignen sich für Patienten, deren Hauptbeschwerden Durchfall sind. 5-HT3-Antagonisten blockieren die Wirkung von Serotonin an den entsprechenden Rezeptorstellen, die im gesamten enterischen und extrinsischen Nervensystem verstreut sind.
Forschungen haben gezeigt, dass 5-HT3-Antagonisten bei Reizdarmsyndrom nicht nur die Stuhlhäufigkeit verringern und die Festigkeit des Stuhls erhöhen, sondern auch die Bauchschmerzen und das Unbehagen verringern.
„Sie verändern nicht nur die Schmerzwahrnehmung des Patienten“, erklärt Dr. Chang, „Sie verändern auch die Motilität des Darms. Dies könnte zum Teil auf die zentralen Wirkungen dieser Mittel im Gehirn zurückzuführen sein, aber auch auf die Blockade der 5HT3-Rezeptoren im Darmnervensystem.“
Es sollte betont werden, dass diese selektiven Serotoninrezeptor-Medikamente mit einem angemessenen Anwendungsplan verabreicht und von einer Patientenaufklärung begleitet werden sollten.
Der 5HT3-Antagonist, der bei Reizdarmsyndrom eingesetzt wird, ist speziell für die Behandlung von Reizdarmsyndrom mit Durchfall-Symptomen und nicht für Patienten mit Reizdarmsyndrom mit Verstopfung konzipiert. Die Verschreibung dieses Medikaments an einen Patienten, bei dem das Reizdarmsyndrom mit Verstopfung vorherrscht, wäre daher nicht von Vorteil und könnte sogar schädlich sein.
Die Versorgung der Patienten mit wirksameren Mitteln zur Behandlung des Reizdarmsyndroms und der damit verbundenen Schmerzen bleibt eine Priorität. Laut einer US-amerikanischen Patientenbefragung stufen etwa 39 % der IBS-Patienten ihre Schmerzen als stark ein, und über 50 % der IBS-Patienten sind mit ihren Medikamenten unzufrieden. Mit dem Aufkommen neuartiger Therapien, die speziell darauf ausgerichtet sind, die Serotoninaktivität im Darm zu beeinflussen oder zu stören, wie z. B. 5HT3-Antagonisten und 5HT4-Agonisten, macht die moderne Medizin beeindruckende Fortschritte, um diese Statistiken zu ändern.