August 2, 2016
Diese erste, detaillierte Karte der körpereigenen Antikörperproduktion könnte neue Behandlungsmöglichkeiten für Immunstörungen aufzeigen.
Von Elizabeth Svoboda
Wenn Viren und Bakterien in den Körper eindringen, schlägt das Immunsystem zurück. Verteidiger, so genannte B-Zellen, schwärmen in die betroffenen Gebiete aus und setzen Antikörpermoleküle frei, die die Eindringlinge vernichten sollen. In dieser Antikörperarmee gibt es eine Reihe von Spezialklassen: Einige Antikörper umhüllen eingedrungene Krankheitserreger oder hindern sie daran, in gesunde Zellen einzudringen, während andere Antikörper Entzündungen hervorrufen, die den Heilungsprozess beschleunigen können.
Jetzt haben Forscher aus Stanford zum ersten Mal kartiert, wie der menschliche Körper Antikörper jeder Klasse erzeugt, und dabei festgestellt, dass eine Vielzahl von Antikörper produzierenden Zellen von derselben Art von Vorfahren abstammt.
Stanford-Forscher unter der Leitung von Professor Stephen Quake haben die erste detaillierte Karte erstellt, die zeigt, wie der menschliche Körper Abwehr-Antikörper produziert. (Bildnachweis: Tricia Seibold)
„Wie stellen wir all die Akteure her, die uns schützen?“, fragte Felix Horns, ein Doktorand der Biophysik und Erstautor einer in der Zeitschrift eLife veröffentlichten Arbeit. „
Das achtköpfige Forschungsteam wurde von Horns‘ Berater, dem Stanford-Professor für Bioengineering Stephen Quake, geleitet, der glaubt, dass die Erstellung eines umfassenden Überblicks über das natürliche Abwehrsystem des Körpers die Forscher in die Lage versetzen wird, neuartige Behandlungen für eine Vielzahl von Immunkrankheiten zu entwickeln.
„Diese Karte wird uns helfen zu verstehen, was bei Immunkrankheiten schief läuft“, sagte Quake, der auch Professor für angewandte Physik ist und am Howard Hughes Medical Institute forscht. „
Erstellung eines Stammbaums der B-Zellen
Um ihre Karte zu erstellen, entnahmen die Forscher die B-Zellen aus Blutproben von 22 jungen, gesunden Erwachsenen. Mit Hilfe eines genetischen Sequenziergeräts mit hohem Durchsatz, das die einzelnen Nukleotide ausliest, aus denen der genetische Code einer Zelle besteht, erstellten sie eine große Bibliothek von Antikörper produzierenden Genen aller B-Zellen in der Probe.
Sie verfolgten den Stammbaum der B-Zellen, indem sie die Anzahl der erworbenen Mutationen in den Genen der Zellen zählten, und stellten fest, dass Zellen in späteren Generationen mehr genetische Mutationen aufwiesen. Die Forscher suchten auch nach Anzeichen dafür, dass die B-Zellen die Art der von ihnen produzierten Antikörper gewechselt hatten. Dieser Umschaltprozess ermöglicht es dem Immunsystem, seine Reaktion auf eingehende Bedrohungen anzupassen.
„Jede B-Zelle beginnt als einzelne Zelle, die einen bestimmten Antikörpertyp produziert“, so Horns. „
Mit Hilfe einer Reihe von Analysetechniken konnten die Forscher die verschiedenen Antikörperklassen identifizieren und ihre Häufigkeit annähernd bestimmen.
Ungefähr drei Viertel der Zellen, die das Team analysierte, waren darauf programmiert, die IgM-Antikörperklasse zu bilden. IgM ist „die Standardklasse, in der alle Antikörper geboren werden“, so Horns. „
Ein großer Teil der IgM-Zellen schaltet auf die Produktion der IgG-Antikörperklasse um, die wichtigsten Virusbekämpfer des Körpers. Diese Zellen können vier verschiedene IgG-Unterklassen hervorbringen, die spezifische antivirale Eigenschaften haben.
Ein geringerer Teil der IgM-produzierenden Zellen bildet IgA-Antikörper, die eindringende Bakterien abwehren und auch dazu beitragen, dass die „guten“ Bakterien im Verdauungstrakt in einem gesunden Gleichgewicht bleiben.
Die wenigsten IgM-Zellen schalten auf die Produktion der IgE-Antikörperklasse um, die Entzündungen im Körper auslöst und eine allergische Reaktion hervorrufen kann, wenn sie zu aktiv wird.
Switching-Zellen zur Krankheitsbekämpfung
Horns‘ Erkenntnisse über den Prozess des Klassenwechsels könnten zu einer Reihe neuer Behandlungsansätze für Immunkrankheiten führen. Bei seltenen Erkrankungen wie dem Hyper-IgM-Syndrom fehlt den Zellen der Patienten die Fähigkeit, die Antikörperklassen zu wechseln, so dass sie für eine Vielzahl von Infektionen anfällig sind. Auch häufigere Immunkrankheiten können auf Defekte des Klassenwechsels zurückzuführen sein. Menschen mit Allergien beispielsweise produzieren allergenspezifische IgE-Antikörper, was zu einer überaktiven Immunantwort führt.
Einige Ärzte haben Methoden wie die „Helminthentherapie“ ausprobiert, bei der Patienten mit parasitären Würmern infiziert werden, die die Antikörperproduktion des Körpers beeinflussen. Horns stellt sich eine präzisere Lösung vor: die Entwicklung von Medikamenten, die die Signalmoleküle nachahmen, die den Wechsel der Antikörperklasse steuern.
„Man kann sich den Wurm als ein sehr stumpfes Instrument vorstellen“, sagte er, „während man sich ein Designer-Medikament wie ein Skalpell vorstellen kann.“
Als nächsten Schritt plant Horns, die Gene von Menschen zu sequenzieren, die an Immunitätsstörungen leiden. Herauszufinden, wie sich ihre Antikörperproduktion von seiner Basiskarte unterscheidet, wäre ein wichtiger Schritt zur Entwicklung medikamentöser Therapien, die ein optimales Antikörpergleichgewicht wiederherstellen würden.
„Angenommen, wir finden jemanden, der einen bestimmten Antikörpertyp nicht oder nur in geringem Maße herstellen kann“, so Horns. „
Weitere Teilnehmer an dieser Forschung sind Cornelia Dekker, Sally Mackey und Gary Swan von der Stanford School of Medicine, die Studienteilnehmer rekrutierten und die Probenentnahme organisierten, die Stanford-Bioingenieure Christopher Vollmers und Derek Croote sowie der Stanford-Immunologe Mark Davis.
Der vollständige Titel der Arbeit lautet: „Lineage Tracing of Human B Cells Reveals the In Vivo Landscape of Human Antibody Class Switching“