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Die Angst von Zahnpatienten kann die Behandlung behindern, verzögern oder verhindern. Ein ängstlicher Patient kann schwierig zu behandeln sein und spricht möglicherweise nicht so gut auf die Behandlung an wie ein angstfreier, entspannter Patient. Bei manchen Zahnpatienten kann es notwendig sein, ihnen Beruhigungsmittel zu verabreichen, um die Behandlung zu ermöglichen.1,2 Dem Zahnarzt stehen zahlreiche Medikamente zur Verfügung, die eine Sedierung während der Zahnbehandlung ermöglichen. Idealerweise sollte der Patient, der eine Sedierung für einen kurzen zahnärztlichen Eingriff (30 bis 90 Minuten) benötigt, mit einem Medikament behandelt werden, das für diesen Zeitraum eine Sedierung bewirkt und seine Wirkung sehr bald danach wieder verliert. Zwei Medikamente, die diese Anforderung erfüllen können, sind Triazolam (Halcion, Pfizer) und Zaleplon (Sonata, Wyeth Laboratories). In diesem Artikel werden Triazolam und Zaleplon verglichen, wobei der Schwerpunkt auf ihrem Nutzen als Beruhigungsmittel während der zahnärztlichen Behandlung liegt (Tabelle 1).

TRIAZOLAM

Triazolam ist ein kurz wirksames Benzodiazepin-Sedativum/Hypnotikum, das in der Regel weniger als 6 Stunden lang wirkt.3 Es gehört zur gleichen Arzneimittelklasse

wie Diazepam, Midazolam und Lorazepam. Triazolam wird zur bewussten Sedierung in der zahnärztlichen Praxis, zur kurzfristigen Behandlung von Schlaflosigkeit und bei Personen mit Jetlag eingesetzt. Es ist ein Medikament nach Liste IV des Gesetzes über kontrollierte Substanzen mit einem geringen bis mittleren Abhängigkeitsrisiko. Die übliche sedierende Dosis beträgt 0,125 mg oder 0,25 mg pro Tag (oral verabreicht). Dieses Medikament ist nicht in intravenöser oder intramuskulärer Form erhältlich.

Triazolam wirkt auf allen Ebenen der Neuroachse durch Hemmung von Neurotransmitter-Rezeptoren, die direkt durch die Aminosäure Gamma-Aminobuttersäure (GABA) aktiviert werden.4 Es wird nicht routinemäßig nach Berechnungen des Körpergewichts dosiert; stattdessen wird Triazolam empirisch als 0,125- oder 0,25-mg-Dosis verabreicht. Die durchschnittlich wirksame Dosis beträgt 0,25 mg; für ältere Menschen, Patienten mit komplexer Krankheitsgeschichte und Personen mit geringer Körpergröße werden jedoch 0,125 mg empfohlen. Um das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren, sollte die Gesamtdosis von Triazolam 0,5 mg bei einer einzelnen Verabreichung nicht überschreiten.

Intestinale und mikrosomale Leberenzyme metabolisieren Triazolam. Die Cytochrom-P450-Enzymfamilie ist der Hauptkatalysator für die Biotransformation von Arzneimitteln. Es gibt 12 Untergruppen, von denen CYP3A die vorherrschende ist. Triazolam wird zunächst durch Hydroxylierungskatalyse von CYP3A metabolisiert und ist für die Clearance in hohem Maße von diesem Enzym abhängig. Die Ausgangssubstanz wird in Alpha-Hydroxytriazolam umgewandelt, einen aktiven Metaboliten, der rasch mit Glucuronsäure konjugiert wird, wodurch eine nennenswerte klinische Restwirkung verhindert wird. Die inaktiven konjugierten Glucuronid-Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden, und eine kleine Menge des nicht metabolisierten Arzneimittels wird ebenfalls ausgeschieden.4,5 Schwere Leberfunktionsstörungen führen zu einem verminderten Metabolismus von Triazolam, wodurch sich die Plasmakonzentration erhöhen kann. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt 1,5 bis 5,5 Stunden und erreicht ihren Höchstwert (1 bis 6 ng/ml) innerhalb von 2 Stunden nach oraler Verabreichung.4,5

Medikamente und Chemikalien, die das CYP3A-Enzym beeinflussen, können die klinischen Wirkungen von Triazolam verändern. Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin sowie Cimetidin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren) können erhöhte Plasmaspiegel und damit eine Zunahme der klinischen Wirkungen von Triazolam verursachen. Nelfinavir und Ritonavir, virale Protease-Inhibitoren, die bei der Behandlung des Humanen Immundefizienz-Virus eingesetzt werden, beeinträchtigen die Clearance von Triazolam und verstärken seine klinischen Wirkungen, einschließlich Atemdepression.6-8 Antimykotika wie Ketoconazol und Itraconazol verlängern die Wirkdauer vieler Benzodiazepine, einschließlich Triazolam. Der Kalziumkanalblocker Mibefradil ist ein starker Inhibitor von CYP3A4, der einen Anstieg der Triazolam-Plasmaspiegel verursacht. Andere Kalziumkanalblocker haben unterschiedliche Auswirkungen auf den Metabolismus von Triazolam.9,10 Im Gegensatz dazu können orale Kontrazeptiva, Protonenpumpenhemmer und Ranitidin eine erhöhte Wirkung von Triazolam verursachen, obwohl diese Wirkung möglicherweise nicht mit der CYP3A-Hemmung zusammenhängt.11 Das Antituberkulose-Antibiotikum Rifampin und die Antikonvulsiva Carbamazepin und Phenytoin erhöhen den Metabolismus von Benzodiazepinen durch Enzyminduktion und vermindern dadurch deren Wirkung.5

Die Anwendung von Triazolam kann die fetale Entwicklung beeinträchtigen, insbesondere im ersten Trimenon. Das Medikament passiert die Plazentaschranke und wurde mit der Entwicklung von angeborenen Missbildungen in Verbindung gebracht. Es ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und wird als Medikament der Kategorie X eingestuft, wenn Studien fetale Anomalien gezeigt haben oder es Hinweise auf ein fetales Risiko gibt, das den Nutzen überwiegt.12,13 Es wird nicht für die Anwendung bei stillenden Müttern empfohlen, da es sich in der Muttermilch anreichert.13

Es hat sich gezeigt, dass einige tropische Früchte und Säfte (z.B. Grapefruits, Mandarinen, Limetten) den Metabolismus von Medikamenten beeinflussen. Viele Benzodiazepine weisen nach dem Verzehr von Früchten wie Grapefruits, Limetten oder Sternfrüchten erhöhte Plasmaspiegel auf.14,15 Die Hemmung kann die enterische, nicht aber die hepatische CYP3A-Enzymaktivität betreffen und erholt sich möglicherweise erst nach 2 bis 3 Tagen.16 Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentration von Triazolam um 25 % erhöhen.13 Einige Kräuter mit sedierender Wirkung, wie Kava, Kamille, Baldrian und Melatonin, können die sedierende Wirkung von Triazolam verstärken. Da nur wenige Studien über Wechselwirkungen mit pflanzlichen Arzneimitteln vorliegen, ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von pflanzlichen Sedativa mit Triazolam Vorsicht geboten.17

Außerdem führt Erythromycin zu einer 46%igen Erhöhung der Plasmakonzentration von Triazolam.13

In den zur Sedierung verwendeten Dosen haben Benzodiazepine im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Atmung gesunder Patienten. In einer Studie von Skatrud wurde festgestellt, dass 2 bis 4 mg Triazolam weder die kardiale noch die respiratorische Dynamik beeinträchtigen.6 In sehr hohen Dosen kann dieses Medikament jedoch eine Verringerung des hypoxischen Antriebs verursachen, was zu einer respiratorischen Azidose führt. Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung kann Triazolam eine Hypoxie oder Kohlendioxid-Narkose auslösen. Schlafapnoe ist eine Kontraindikation für die Sedierung mit Triazolam; es kann den Schweregrad apnoischer Episoden erhöhen und Hypoxie, pulmonale Hypertonie und eine erhöhte Herzkammerbelastung verursachen.4

Triazolam verursacht anterograde Amnesie. Der sedierte Patient hat möglicherweise keine oder nur eine eingeschränkte Erinnerung an den zahnärztlichen Eingriff. Für manche Zahnpatienten ist eine geringe Erinnerung an die zahnärztliche Behandlung wünschenswert, während andere dies als störend empfinden. Ein Patient, der das Gefühl hat, die Kontrolle über die Behandlung zu verlieren, kann vermehrt Angst und Furcht empfinden.18 Darüber hinaus ist die Anwendung von Triazolam bei Kindern von der FDA nicht zugelassen, wurde aber in dieser Kohorte untersucht.19-21

Die additiven sedierenden Wirkungen von Ethanol und Triazolam können zu schwerer Übersedierung, ZNS-Depression und Tod führen.22 Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Anwendung von Triazolam auf Alkohol zu verzichten. Kognitive Störungen können bei Triazolam auch ohne Sedierung auftreten und bis zu 6 Stunden anhalten.23,24 Autofahren und andere Aktivitäten dieser Art sollten auf den Tag nach der Sedierung verschoben werden.

Anzeichen einer Triazolam-Überdosierung sind Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Koordinationsstörungen, undeutliche Sprache, Krampfanfälle und Koma.25 Eine Überdosierung von Triazolam wird mit Flumazenil (Romazicon, Roche Laboratories) behandelt. Dieses Medikament ist ein Benzodiazepin-Kongenere, das durch selektive Blockierung der Benzodiazepin-Bindungsstellen im zentralen Nervensystem wirkt und dadurch die Wirkungen abschwächt. Obwohl Flumazenil für die intravenöse Verabreichung zugelassen ist, wurden auch andere Verabreichungswege wie die sublinguale, submukosale und intranasale Verabreichung untersucht.26-28 Zu den weiteren Schritten bei der Behandlung einer Überdosierung gehören die Überwachung der Vitalparameter, die Magenspülung, die Aufrechterhaltung der Atemwege und die Verabreichung von intravenöser Flüssigkeit. Wenn Flumazenil verwendet wird, muss es schrittweise über den intravenösen Weg in Dosen von 0,2 mg über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden, bis die Anzeichen einer Überdosierung verschwinden. Wenn der Patient auf eine kumulative Dosis von 1 bis 5 mg nicht anspricht, dann ist die Überdosierung nicht auf ein Benzodiazepin zurückzuführen. Flumazenil ist nicht wirksam, wenn die Überdosierung auf Barbiturate, trizyklische Antidepressiva oder Ethanol zurückzuführen ist.

Die sublinguale Verabreichung von Triazolam kann für den Zahnarzt von Vorteil sein. Dieser Verabreichungsweg vermeidet einen Teil des First-Pass-Metabolismus und kann eine stärkere anxiolytische Wirkung ohne Zunahme der Nebenwirkungen bewirken.29 Für wirksamere und sofortige Ergebnisse können die Patienten angewiesen werden, am Abend vor dem zahnärztlichen Eingriff und erneut 1 bis 2 Stunden vor dem Termin 0,25 mg sublingual zu nehmen. Der Patient muss zur Praxis und zurück gefahren werden und darf am Tag der Einnahme weder Auto fahren noch Geräte bedienen. Der Zahnarzt sollte den Patienten nach Symptomen wie Schwäche, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Magenbeschwerden, Durchfall, Gelenkschmerzen, Brustschmerzen oder Inkontinenz fragen. Dies können Symptome einer drohenden Überdosierung oder einer Überempfindlichkeit sein.

ZALEPLON

Zaleplon ist ein Beruhigungsmittel aus der Klasse der Pyrazolopyrimidine, dessen chemische Struktur nicht mit den Benzodiazepinen, Barbituraten oder anderen Hypnotika verwandt ist.30 Es wurde im August 1999 in den Vereinigten Staaten zum Verkauf zugelassen. Zaleplon wird in 5- und 10-mg-Kapseln geliefert. Die übliche Dosis für die orale bewusste Sedierung beträgt 10 mg, aber die niedrigere 5-mg-Dosis kann bei Personen mit geringem Körpergewicht, älteren Menschen oder Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen verwendet werden. Dosierungen von mehr als 20 mg werden nicht empfohlen.

Ähnlich wie die Benzodiazepine wirkt Zaleplon auf den Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Rezeptor. Insbesondere gibt es Hinweise darauf, dass Zaleplon bevorzugt an Omega-1-Rezeptoren auf der Alpha-Untereinheit des GABA-A-Rezeptorkomplexes im Gehirn bindet. Dies verleiht Zaleplon vermutlich seine sedierenden Eigenschaften. Es ist chemisch und pharmakologisch mit Zolpidem (Ambien) und Zopiclon (Imo-vane) verwandt.31

Zaleplon ist lipophil und wird schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen etwa 1 Stunde nach oraler Verabreichung erreicht werden. Das Medikament unterliegt einem umfangreichen First-Pass-Metabolismus mit einer oralen Bioverfügbarkeit von etwa 30 % der verabreichten Dosis. Zaleplon wird in der Leber verstoffwechselt und zu weniger als 1 % unverändert über den Urin ausgeschieden. Es wird gleichmäßig im Blut verteilt und gelangt in erheblichem Umfang in extravaskuläres Gewebe. Zaleplon wird in erster Linie durch Aldehydoxidase zu 5-Oxo-Zaleplon umgewandelt, wobei ein kleinerer Prozentsatz durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zu Desethylzaleplon und 5-Oxo-Desethylzaleplon metabolisiert wird. Diese oxidierten Einheiten werden in Glucu-ronide umgewandelt und über den Urin ausgeschieden.32 Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv.

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Zaleplon beträgt eine Stunde. Ungefähr 70 % des metabolisierten Zaleplons werden im Urin und 17 % im Kot gefunden. Zaleplon ist ein bevorzugtes zahnärztliches Beruhigungsmittel, da es schnell eliminiert wird und nach einer Einzeldosis nur geringe Nebenwirkungen auftreten. Trotz der relativ geringen oralen Bioverfügbarkeit und des signifikanten präsystemischen Metabolismus ist eine 10-mg-Dosis aufgrund der hohen Potenz von Zaleplon wirksam.33

Zaleplon ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen dieses Medikament kontraindiziert. Es sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Depressionen angewendet werden. Die Wirkung kann durch Ethanol oder andere das zentrale Nervensystem deprimierende Substanzen wie Imiprimin und Thioridazin verstärkt werden. Aufgrund der hohen Lipophilie verlängert eine fettreiche Mahlzeit, die zusammen mit oder unmittelbar vor der oralen Verabreichung von Zaleplon eingenommen wird, die Absorption und kann im Vergleich zur nüchternen Einnahme eine 35%ige Verringerung der Plasmakonzentration und eine anschließende Verringerung der Wirkung bewirken.

Die Dosis von Zaleplon sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung auf 5 mg reduziert werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Zaleplon behandelt werden. Die oral verabreichte Clearance war bei zirrhotischen Patienten um 70 % bis 87 % reduziert, was zu einer deutlich erhöhten Verfügbarkeit des Medikaments führte.30 Zaleplon ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht gut untersucht worden. Obwohl nur 1 % von Zaleplon unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, sollte es Patienten mit schweren Nierenerkrankungen nicht verabreicht werden.

Zaleplon ist als Medikament der Gruppe IV eingestuft und hat den Risikofaktor C bei der Anwendung in der Schwangerschaft. Das Arzneimittel sollte bei schwangeren Frauen nicht ohne Berücksichtigung des potenziellen Risikos für den Fötus angewendet werden. Die Anwendung bei Kindern ist kontraindiziert, da die Sicherheit nicht nachgewiesen ist.

Inhibitoren der Aldehydoxidase und der CYP3A4-Enzyme können die Wirkung von Zaleplon verlängern. Arzneimittel, die CYP3A4 verstärken, wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Rifampin, können die Wirkung von Zaleplon verringern oder unwirksam machen. Die gleichzeitige Verabreichung mit Erythromycin oder Ketoconazol, Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, kann die Plasmakonzentration von Zaleplon um 34 % erhöhen.30 Cimetidin hemmt CYP3A4 und Aldehydoxidase und kann die Plasmakonzentration von Zaleplon um 85 % erhöhen.

Das Risiko von Verkehrsunfällen steigt, wenn Sedativa mit längeren Halbwertszeiten verwendet werden.34 Vier Stunden nach der Verabreichung von Zaleplon ist die Fähigkeit zum Führen eines Kraftfahrzeugs nicht beeinträchtigt.35 Das Medikament kann sich jedoch negativ auf das Gedächtnis des Patienten auswirken.36 Zaleplon wird für die kurzfristige Behandlung von Schlaflosigkeit verschrieben. Wie bei allen Hypnotika sollte die Einnahme auf 7 bis 10 Tage begrenzt werden.37-40

PROTOKOLEN

Tabelle 2. Vorgeschlagenes Protokoll für die Verwendung von Triazolam oder Zaleplon zur Prämedikation ängstlicher oder ängstlicher zahnärztlicher Patienten.

(1) Der Patient muss auf die Angemessenheit einer oralen Sedierung hin untersucht werden. Dazu gehören eine vollständige Anamnese, die Erforschung aller potenziellen Wechselwirkungen von Medikamenten, gegebenenfalls eine Rücksprache mit dem Arzt des Patienten und eine informierte Zustimmung. Der Umfang der zahnärztlichen Behandlung sollte festgelegt werden.
(2) Eine verantwortliche erwachsene Begleitperson wird für die Fahrt zur und von der Zahnarztpraxis am Tag der Sedierung bestimmt.
(3) Der Patient nimmt 30 bis 60 Minuten vor Beginn der zahnärztlichen Behandlung die verschriebene Dosis Triazolam oder Zaleplon ein. Die Patienten werden angewiesen, 6 Stunden vor der Sedierung nichts mehr zu essen oder zu trinken (mit Ausnahme von Wasser).
(4) Nach der Einnahme des Medikaments wird der Patient in der Praxis sowohl visuell als auch mit einem Pulsoximeter überwacht. Patienten, die orale Medikamente erhalten haben, werden nie allein gelassen.
(5) Nach Abschluss der Behandlung erhalten die Patienten 6 oz kohlenhydratreiches Getränk, um den Erholungsprozess einzuleiten.
(6) Alle postoperativen Anweisungen werden sowohl dem Patienten als auch der Begleitperson gegeben.
(7) Nachdem die Entlassungskriterien erfüllt sind, wird der Patient in die Obhut seiner Begleitperson entlassen, um nach Hause zu fahren. Zu Hause angekommen, wird die Begleitperson angewiesen, die Zahnarztpraxis anzurufen, um die Ankunft zu bestätigen.
(8) Der Patient wird innerhalb von 7 Tagen zur Nachuntersuchung angemeldet.

Beide, Triazolam und Zaleplon, eignen sich zur Prämedikation von ängstlichen oder ängstlichen Zahnpatienten. In beiden Fällen ist das empfohlene Anwendungsprotokoll das gleiche. Der Unterschied zwischen Triazolam und Zaleplon liegt in der voraussichtlichen Behandlungsdauer von 2 Stunden bzw. 1 Stunde. Das Protokoll für die orale Sedierung mit beiden Medikamenten ist in Tabelle 2 beschrieben. Lachgas/Sauerstoff-Analgesie kann in Verbindung mit beiden Medikamenten verwendet werden.

Vor der Operation müssen alle Patienten, die für eine orale Sedierung in Frage kommen, einer gründlichen Untersuchung ihrer Krankengeschichte und ihres Gesundheitszustands unterzogen werden. Dazu gehören die Beurteilung möglicher Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, eine Beratung mit dem Arzt des Patienten und eine informierte Einwilligung für alle geplanten Eingriffe. Da alle Patienten, unabhängig von der verwendeten Medikation, für die Sedierung in die Praxis und zurück gefahren werden müssen, muss eine verantwortliche erwachsene Begleitperson für die Fahrt bestimmt werden. Postoperativ müssen alle Patienten die Entlassungskriterien erfüllen, bevor sie aus der Zahnarztpraxis entlassen werden. Zu den Entlassungskriterien gehören Faktoren wie die Orientierung des Patienten in Bezug auf Zeit/Ort/Ort, Wachsamkeit, Gehfähigkeit und Angemessenheit der verbalen Reaktionen.41

RECHTLICHE FRAGEN

ZUSAMMENFASSUNG

Bei Triazolam und Zaleplon handelt es sich um kurzwirksame Sedativa, die bei den beschriebenen empfohlenen Dosen sicher sind. Zaleplon ist ein neueres Medikament (1999) und wurde noch nicht so gut untersucht wie Triazolam. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Eigenschaften der einzelnen Medikamente. Das Risiko unerwünschter Wirkungen ist bei empfohlener Anwendung gering. Keiner der beiden Wirkstoffe hat klinisch signifikante aktive Metaboliten. Die Wirkungen von Triazolam und Zaleplon können durch die gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Kräutern verändert werden. Ob ein Medikament sinnvoller ist als ein anderes, hängt von der Dauer des Verfahrens oder des Termins ab. Triazolam eignet sich möglicherweise besser für Termine, die bis zu 2 Stunden dauern, während Zaleplon besser für kurze Termine von bis zu 1 Stunde Dauer geeignet ist.

Eine Abwandlung des in Tabelle 2 aufgeführten Protokolls besteht darin, den Patienten am Abend vor dem Termin ins Bett zu bringen, gefolgt von einer weiteren Dosis 1 Stunde vor dem geplanten Termin. Der Patient wird immer zum und vom Termin gefahren.

Da es keine kinetischen Studien gibt, die den mehrfachen inkrementellen (titrierenden) Einsatz dieser Medikamente untersuchen, ist Vorsicht geboten, wenn zusätzliche intraoperative Dosen erforderlich sind.

Zahnärzte sollten die von der ADA empfohlenen Anforderungen für die Lehre der oralen bewussten Sedierung sowie die Anforderungen ihrer eigenen Landeszahnärztekammer überprüfen.

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