Free Press

Studiendesign

Randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, gruppenweise durchgeführte Nichtunterlegenheitsstudie. Das Studienprotokoll (v 5.0, November 2018) hielt sich an die Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Statement for protocols of clinical trials.

Setting

Siebenunddreißig französische Level-3-Entbindungsstationen werden beteiligt sein (Additional file 1).

Einschlusskriterien

Frauen sind für die Studie geeignet, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Alter ≥ 18 Jahre

• Singleton-Schwangerschaft

• Erste Betamethason-Injektion bereits durchgeführt

• Gestationsalter < 32 Wochen bei der ersten Betamethason-Injektion

• Eine Einverständniserklärung des untersuchenden Geburtshelfers oder der Hebamme liegt vor.Frau

Ausschlusskriterien

Frauen sind nicht für die Studie geeignet, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Sie hatten bereits eine vollständige Behandlung mit Betamethason erhalten.

• Die erste Injektion wurde auf intravaskulärem Weg verabreicht

• Im Falle von vorzeitigen Wehen:

  • ○ Zervixdilatation bei oder größer als 4 cm, oder

  • ○ Zervixlänge im Ultraschall bei oder größer als 20 mm

• Chromosomenanomalien und/oder schwere fetale Fehlbildungen

• Schwaches Verständnis der französischen Sprache

Studieneingriffe

Die Frauen der Standard-Volldosisgruppe erhalten eine zweite intramuskuläre Injektion von 11.4 mg Betamethason (Celestene Chronodose, MSD Frankreich) 24 Stunden nach der ersten Betamethason-Injektion.

Frauen der experimentellen Halbdosis-Gruppe erhalten 24 Stunden nach der ersten Betamethason-Injektion eine zweite intramuskuläre Injektion mit Serum-Kochsalzlösung.

Frauen beider Gruppen, die eine ACS-Rettungsbehandlung rechtfertigen, erhalten ein „Rettungsbehandlungspaket“ aus derselben Behandlungsgruppe. Alle anderen begleitenden Behandlungen und Interventionen sind während der Studie erlaubt und nicht verboten.

Studienablauf (Abb. 1)

Rekrutierung

Das Informationsblatt zur Studie wird allen in Frage kommenden Frauen nach der ersten Injektion von Betamethason ausgehändigt. Sie werden von einem Mitglied des Forschungsteams beraten und ermutigt, die Studie mit ihrer Familie in den 24 Stunden zwischen den beiden Injektionen und vor der schriftlichen und unterschriebenen Einwilligung zu besprechen.

Zuteilung der Behandlung und Verblindung

Nach Einholung der Zustimmung der Mütter erfolgt die Randomisierung unmittelbar vor der zweiten Injektion mit Hilfe einer webbasierten Anwendung und eines gesicherten Zugangs in einem Verhältnis von 1:1 zu den Gruppen mit voller oder halber Dosis gemäß einer computergenerierten Liste von zufällig permutierten Blöcken. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Entbindungsstationen und Schwangerschaftsalter (vor oder nach 28 Wochen). Die Randomisierungsliste wird zentral per Computer erstellt, und eine webbasierte Anwendung sorgt für eine angemessene Verschleierung der Zuteilung. Die Zuteilungsreihenfolge ist für kein Mitglied des Forschungsteams einsehbar, bis die Datenbank vervollständigt und gesperrt wird. Patientinnen, Betreuer und Ergebnisbeurteiler sind hinsichtlich der Zuteilung maskiert. Der Frau wird eine Studiennummer zugeteilt, die einer Behandlungspackung entspricht, die identisch aussieht und zwei undurchsichtige, mit dem Studienetikett versehene Fläschchen enthält.

Entblindungsverfahren

Die Entblindung wird aus jedem Grund, den der untersuchende Arzt für wesentlich hält, beantragt, indem er sich an den Projektreferenten des DRCD wendet:

• in einer Situation, die kein Notfall ist, während des Arbeitstages und während der Arbeitszeiten.

• das Giftinformationszentrum des Krankenhauses Fernand Widal im Falle eines Notfalls (siehe Notfallsituationen, die eine Entblindung erfordern), an Wochenenden, Feiertagen, wenn das DRCD geschlossen ist und wenn die Entblindung nicht im DRCD durchgeführt werden kann

Frauen werden von der Randomisierung bis zur Entbindung verfolgt.

Neonatale Nachbeobachtung

Nachbeobachtungsbesuche am 1. Tag, 48 Stunden nach der Geburt, am 2. bis 7. Tag und am 28. Tag werden von den Neonatologen in den neonatologischen Abteilungen für Frühgeborene und am 1. Tag und 48 Stunden nach der Geburt von den Neonatologen in den postpartalen Abteilungen für Vollgeborene durchgeführt. Bei diesen Besuchen werden die Neonatologen die Vital- und Beatmungsparameter der Neugeborenen, die primären und sekundären Zielgrößen, beurteilen. Der letzte Forschungsbesuch findet in den postpartalen Abteilungen am Tag der Entlassung aus dem Krankenhaus für Neugeborene mit voller Laufzeit und in den neonatologischen Abteilungen nicht nach 37 Wochen postmenstruellen Alters (PMA) für Frühgeborene statt. Bei diesem Besuch werden die sekundären Ergebnisse von den Neonatologen beurteilt.

Langfristige Nachbeobachtung der Kinder

Eine Beurteilung der neurologischen Entwicklung der Kinder durch zertifizierte Neuropsychologen ist im Alter von 3 Jahren geplant, ist aber nicht Teil des vorliegenden Protokolls.

Ergebnismessungen

Primäre Ergebnismessung

Das primäre Bewertungskriterium ist das schwere Atemnotsyndrom (RDS), definiert als Bedarf an exogenem intra-trachealem Surfactant innerhalb der ersten 48 Stunden des Lebens. Es wird als binärer Endpunkt betrachtet: Versagen bei schwerem RDS oder kein Versagen.

Sekundäre Ergebnismessungen

Die sekundären Bewertungskriterien werden während der Neugeborenenperiode bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus bei Termingeborenen und nicht später als 37 Wochen nach der Geburt bei Frühgeborenen gemessen. Dazu gehören:

• Atemnotsyndrom, definiert innerhalb der ersten 72 Stunden als die Verwendung von kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck und/oder zusätzlichem Sauerstoff während mindestens 24 Stunden oder die Verwendung von mechanischer Beatmung.

• Transiente Tachypnoe des Neugeborenen, definiert als die Notwendigkeit von kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck und/oder zusätzlichem Sauerstoff, die innerhalb von 24 Stunden verschwindet.

• Ergebnisse in Abhängigkeit vom Schweregrad des RDS:

  • ○ Höchster angemessener fraktionierter inspirierter Sauerstoff (FiO2),

  • ○ Höchster angemessener mittlerer Atemwegsdruck (MAP),

  • ○ Einsatz und Dauer der mechanischen Beatmung,

  • ○ Einsatz und Dauer der Sauerstofftherapie,

  • ○ Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie nach 36 Wochen nach der Empfängnis.

• Ergebnisse in Bezug auf den Einfluss von Betamethason auf andere durch Frühgeburtlichkeit bedingte Komplikationen:

  • ○ Tod des Neugeborenen vor der Entlassung*,

  • ○ Aufnahme auf die neonatale Intensivstation,

  • ○ Verwendung von inotroper Unterstützung einschließlich Dopamin, Epinephrin, Dobutamin und Noradrenalin,

  • ○ Pneumothorax,

  • ○ Patent ductus arteriosus, der entweder medikamentös oder chirurgisch behandelt werden muss,

  • ○ Bronchopulmonale Dysplasie bei 36 Wochen PMA (Notwendigkeit von kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck oder zusätzlichem Sauerstoff oder mechanischer Beatmung),

  • ○ NEC und Grad nach Bell-Klassifikation,*

  • ○ IVH und Grad nach der Papile-Klassifikation ,*

  • ○ zystische periventrikuläre Leukomalazie,

  • ○ Verwendung von postnatalen Steroiden (entweder inhalativ oder systemisch),

  • ○ Frühgeborenen-Retinopathie, die eine Anti-VEGF-Behandlung oder einen Laser erfordert*,

  • ○ Dauer des Krankenhausaufenthalts bis zur ersten Entlassung nach Hause,

  • ○ Überleben ohne schweres RDS, IVH Grad 3 und 4, NEC Grad ≥ 2 oder Retinopathie der Frühgeburt, die mit Anti-VEGF oder Laser behandelt wurde.

• Ergebnisse in Bezug auf potenzielle unerwünschte Ereignisse von Betamethason

  • ○ Geburtsgewicht bei der Geburt,

  • ○ Kopfumfang bei der Geburt,

  • ○ Körperlänge bei der Geburt,

  • ○ Vermutete oder bestätigte früh einsetzende Sepsis, die innerhalb von 7 Tagen mit Antibiotika behandelt wurde,

  • ○ Hypoglykämie, die innerhalb von 7 Tagen eine orale oder intravenöse Verabreichung von Glukose oder Glucagon erforderte.

Die mit einem Sternchen * gekennzeichneten Ergebnisse sind die vier Sicherheitsergebnisse, die bei jeder Zwischenanalyse überwacht werden.

Datenerfassung und -verwaltung

Die Nachbeobachtungsdaten werden von geschulten Technikern der klinischen Forschung mit einem elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) erfasst. Um zu vermeiden, dass Frauen bei der Nachbeobachtung verloren gehen, werden sie die Entbindungen der Frauen nachverfolgen, insbesondere wenn sie außerhalb der Untersuchungszentren stattfinden. eCRFs werden regelmäßig auf Vollständigkeit überprüft. Es wird ein Datenverwaltungsplan erstellt, der während des gesamten Datenverwaltungs- und -analyseprozesses befolgt wird.

Vertraulichkeit und Datenverarbeitung

Die Daten werden gemäß dem französischen Gesetz behandelt. Die eCRFs werden von einem Dienstleister über einen Web-Navigator in einem gesicherten elektronischen System gehostet und durch ein individuelles Passwort für jeden Prüfer und klinischen Forschungstechniker geschützt. Um die Vertraulichkeit zu gewährleisten, werden die identifizierenden Informationen der Teilnehmer durch eine nicht zusammenhängende Zeichenfolge ersetzt. Der Lenkungsausschuss hat Zugriff auf den vollständigen Datensatz der Studie. Die Datei der Studiendatenbank wird 15 Jahre lang aufbewahrt. Der Sponsor ist Eigentümer der Daten.

Statistische Analyse

Stichprobenumfang

Um die Nichtunterlegenheit der um 50 % reduzierten Betamethason-Dosierung zu untersuchen, werden wir die Alternativhypothese testen, dass der Unterschied in der Ausfallrate zwischen dem Arm mit halber Dosis und dem Arm mit voller Dosis 4 % nicht überschreitet (entsprechend einem relativen Risiko von 1,20). Dieser Grenzwert für die Nichtunterlegenheit wurde im Konsens zwischen den Prüfärzten der GROG, den Neonatologen und den Methodikern der Studie festgelegt, wobei davon ausgegangen wurde, dass ein Unterschied von 4 % der kleinste Wert ist, der zwischen den beiden Armen klinisch relevant ist und dem Erhalt von 70 % der Wirkungen der Betamethason-Volldosierung gegenüber Placebo entspricht. In der französischen Epipage2-Studie (2011) erhielten 62 % der Neugeborenen, die vorgeburtlich Betamethason ausgesetzt waren und vor der 32. Schwangerschaftswoche aus einer Einlingsschwangerschaft geboren wurden, exogenes Surfactant. Unter der Annahme, dass 33 % (konservative Hypothese) der randomisierten Frauen tatsächlich vor der 32. Schwangerschaftswoche entbinden, schätzten wir, dass 20 % der eingeschlossenen schwangeren Frauen, die die volle Betamethasondosis erhielten, ein Neugeborenes mit schwerem RDS haben würden, das als Bedarf an exogenem intra-trachealem Surfactant definiert ist. Der Literatur zufolge ist ACS im Vergleich zu Placebo für ein durchschnittliches relatives RDS-Risiko von 0,66 (95% CI 0,56 bis 0,77) verantwortlich. Unter der Annahme einer Prävalenz von schwerem RDS von 20 % in der Volldosis-Behandlung mit Betamethason ergibt sich für die Beibehaltung von 67 % der oberen Grenze für den historischen Unterschied zwischen Volldosis und Placebo (d. h. 0,67 x (0,20-0,20/0,77)) eine Marge von 4 % (oder ausgedrückt als Relatives Risiko (20 + 4) / 20 = 1,20). Somit sind 1571 Patienten in jeder Behandlungsgruppe erforderlich, um die Nicht-Unterlegenheits-Hypothese zu testen, mit einem 1-seitigen Typ-1-Fehler von 0,025, einer Potenz von 0,80 und einer Nicht-Unterlegenheits-Marge von 4 %.

Analysepopulation

Die primäre statistische Nicht-Unterlegenheits-Analyse wird sowohl nach dem Intention-to-treat- als auch nach dem Per-Protocol-Prinzip durchgeführt, wie es für Nicht-Unterlegenheits-Studien empfohlen wird. Die Intention-to-treat-Population umfasst alle randomisierten Patienten entsprechend der Behandlungsgruppe, der sie nach dem Zufallsprinzip zugewiesen wurden, unabhängig davon, ob und welche Behandlung sie erhalten haben. Die Analyse nach Protokoll (PP) schließt nur die Teilnehmerinnen ein, die das Protokoll in Bezug auf Eignung, Interventionen und Ergebnisbewertung erfüllen: Die Frauen werden von dieser Analyse ausgeschlossen, wenn sie die Eignungskriterien nicht erfüllen, wenn sie nach der Randomisierung keine Intervention erhalten haben, wenn sie die Intervention des anderen Arms als erste und/oder Rettungsbehandlung erhalten haben, und wenn die Intervention überdosiert oder intravenös verabreicht wurde. Frauen, die den ersten Kurs, wie sie randomisiert wurden, erhalten haben, aber einen unvollständigen Rettungskurs erhalten haben, werden in ihrem Randomisierungsarm analysiert.

Zwischenanalyse

Um den ethischen Bedenken Rechnung zu tragen, (i) eine Hochrisikopopulation (Schwangere und Frühgeborene) zu untersuchen, (ii) die potenziell erhöhte Rate von Säuglingen mit schwerem RDS aufgrund der Reduzierung der Betamethasondosis, (iii) die voraussichtliche Dauer des Einschlusses (30 Monate), (iv) die Anzahl der Säuglinge, die für eine feste Analyse vorgesehen sind (n = 3142) und (v) der primäre Endpunkt, der in den ersten 48 Stunden des Lebens gemessen wird, wird eine sequenzielle Datenanalysemethode angewandt, die es ermöglicht, Abbruchregeln aufzustellen. Die Analysen werden nach jeweils 300 Neugeborenen, die den primären Endpunkt erreichen, auf der Grundlage der Behandlungsabsicht durchgeführt. Die Studie kann aus den folgenden Gründen abgebrochen werden:

1. i.

   Unterlegenheit der Versuchsgruppe beim primären Ergebnis,

2. ii.

   Nicht-Unterlegenheit der Versuchsgruppe beim primären Outcome,

Schließlich sind maximal 11 Analysen geplant.

Für das primäre Outcome wird ein sequentielles Nicht-Unterlegenheits-Design mit Alpha- und Beta-Ausgabefunktionen zur Kontrolle des Fehlers erster bzw. zweiter Art verwendet. Für die Schätzung der Grenzkurven wurde eine monotone Funktion gewählt, die von Kim und DeMets vorgeschlagen und von Jennison und Turnbull verallgemeinert wurde. Die kritischen Werte der Grenzkurven werden für jede Zwischenanalyse definiert. Bei jeder Zwischenanalyse wird der Maximum-Likelihood-Schätzer für die Differenz der Behandlungsausfallraten zwischen der vollen und der halben Dosis mit diesen kritischen Werten verglichen und die Notwendigkeit eines Studienabbruchs überprüft.

Zusätzlich zu dieser sequenziellen Primäranalyse werden die Rate und der Prozentsatz der vier Sicherheitsoutcomes (oben mit einem * gekennzeichnet: Neugeborenen-Tod, IVH Grad 3 und 4, NEC Grad ≥ 2 und Frühgeborenen-Retinopathie, die mit Anti-VEGF oder Laser behandelt wurde) werden geschätzt, um einen möglichen Anstieg in der Versuchsgruppe zu erkennen. Diese Schätzungen werden für die Gesamtpopulation und für das Gestationsalter bei der Geburt (vor 28 Wochen, zwischen 28 und 32 Wochen und nach 32 Wochen) vorgenommen, da sich die erwartete Prävalenz von einer Untergruppe zur anderen unterscheidet.

Abschließende Analysen

Datenanalyse und Berichterstattung erfolgen gemäß den CONSORT-Richtlinien für randomisierte kontrollierte Studien ohne Unterlegenheit. Die beiden Gruppen werden hinsichtlich der Merkmale der Frauen und der Neugeborenen verglichen. Die qualitativen Variablen werden nach Anzahl und Prozentsatz der Patienten in jeder Behandlungsgruppe zusammengefasst.

Die endgültige primäre statistische Nichtunterlegenheitsanalyse wird an allen Neugeborenen durchgeführt, die in die Studie aufgenommen wurden, einschließlich derjenigen, die nicht an der Zwischenanalyse teilgenommen haben. Die Differenz zwischen den in beiden Studienarmen beobachteten Ausfallraten wird zusammen mit ihrem zweiseitigen Konfidenzintervall geschätzt. Der endgültige Grenzwert für die Differenz wird mit dem kritischen Wert verglichen, der der Anzahl der schließlich eingeschlossenen Frauen entspricht, um die Nichtunterlegenheit zu behaupten oder nicht. Eine Abbildung, die die Konfidenzintervalle und die Marge der Nicht-Unterlegenheit zeigt, wird verwendet, um das Ergebnis für den primären Endpunkt zusammenzufassen.

Die Analysen für die anderen vorgegebenen sekundären Endpunkte bestehen aus Schätzungen und Vergleichen zwischen den beiden Armen. Es wird ein 95%-Konfidenzintervall für den Unterschied zwischen den beiden Gruppen erstellt. Der χ2-Test oder der exakte Test von Fisher für kategorische Variablen und der Student-Test oder der Mann-Whitney-Wilcoxon-Test für kontinuierliche Variablen werden für den Vergleich der Volldosis und der Halbdosis je nach den Gültigkeitsbedingungen verwendet. Alle diese statistischen Tests sind zweiseitig und das statistische Signifikanzniveau wird auf 5 % (zweiseitig) festgelegt.

Untergruppenanalysen

Geplante Untergruppenanalysen umfassen:

• Geschlechtsalter bei der Geburt (vor der 28. Woche, zwischen der 28. und 32. Woche und nach der 32. Woche geboren)

• Geschlecht des Neugeborenen

Für diese Untergruppen werden wir wiederholen:

• Die primäre Analyse, unter Verwendung des Konfidenzintervalls für den Unterschied zwischen voller und halber Dosis.

• Die folgende sekundäre Analyse: Tod, IVH Grad 3 und 4, NEC Grad ≥ 2 oder Frühgeborenen-Retinopathie, die mit Anti-VEGF oder Laser behandelt wurde, Überleben ohne schweres RDS, IVH Grad 3 und 4, NEC Grad ≥ 2 oder Frühgeborenen-Retinopathie, die mit Anti-VEGF oder Laser behandelt wurde, unter Verwendung zweiseitiger Tests, wie oben angegeben.

Für diese beiden Analysen wird die Holm-Bonferroni-Methode verwendet, um die Multiplizität der Analysen zu berücksichtigen.

Die statistischen Analysen werden mit SAS (V.9.4; SAS Institute) und R (V 3.4.2) durchgeführt.

Studienlenkungsausschuss

Ein Studienlenkungsausschuss besteht aus dem koordinierenden Prüfarzt (TS), dem wissenschaftlichen Leiter (OB), dem Biostatistiker (MU), den Methodikern (CAi und CAs) und den Vertretern des Sponsors und der für die Datenerhebung und -verwaltung zuständigen Einheit. Sie sind für die Organisation und Koordination der Studie verantwortlich. Sie treffen sich vierteljährlich, um den Fortschritt der Studie zu überprüfen.

Sicherheitsüberwachung

Die Sicherheit der Studie wird von einem unabhängigen Data Safety Monitoring Board (DSMB) bei jeder Zwischenanalyse oder wenn zusätzliche Analysen vom Sponsor oder dem Lenkungsausschuss angefordert werden, bewertet. Dem DSMB gehören Experten oder Vertreter aus den Bereichen Geburtshilfe, Neonatologie und Methodik klinischer Studien an. Bei seiner ersten Sitzung wird der DSMB prüfen, ob die Methodik mit der Sicherheit der Teilnehmer vereinbar ist. Vor jeder DSMB-Sitzung wird dem Gremium eine vollständige Liste aller unerwünschten Ereignisse sowie ein statistischer Bericht mit einer Beschreibung der Population und den Ergebnissen der Zwischenanalyse (siehe oben) vorgelegt. Bei jeder Sitzung kann das DSMB den Rat geben, die Studie vorübergehend oder endgültig abzubrechen, wenn seiner Meinung nach ein unerwartetes oder unannehmbares Risiko für die Frauen oder das Neugeborene besteht oder wenn die Zwischenanalyse auf Nichtunterlegenheit oder Nutzlosigkeit hindeutet.

Ethik

Der statistische Plan wurde vor Beginn der Studie erstellt und vom Lenkungsausschuss, dem Sponsor, der französischen Agence National pour la Sécurité du Médicament (ANSM) und dem DSMB genehmigt. Alle Änderungen müssen von diesen Stellen genehmigt werden.

Verbreitungspolitik

Der Lenkungsausschuss wird den Plan für die Verbreitungspolitik festlegen. Die Autorenschaft für Manuskripte, die zur Veröffentlichung eingereicht werden, richtet sich nach den vom International Committee of Medical Journal Editors festgelegten Kriterien.