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Pharmakologie: Pharmakodynamik: Der Wirkstoff Latanoprost, ein Prostaglandin-F2α-Analogon, ist ein selektiver Prostanoid-FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck senkt, indem er den Abfluss des Kammerwassers vor allem über die uveosklerale Route und auch über das Trabekelwerk erhöht. Die Senkung des Augeninnendrucks beginnt beim Menschen etwa drei bis vier Stunden nach der Verabreichung, und die maximale Wirkung wird nach acht bis zwölf Stunden erreicht. Die Drucksenkung wird für mindestens 24 Stunden aufrechterhalten.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Latanoprost keinen signifikanten Einfluss auf die Produktion von Kammerwasser hat. Latanoprost hat keine Auswirkungen auf die Blut-Kammerwasser-Schranke.
Latanoprost hat während der Kurzzeitbehandlung keine Fluorescein-Leckage im hinteren Augenabschnitt pseudophaker menschlicher Augen verursacht.
Latanoprost hat in klinischen Dosen keine signifikanten pharmakologischen Auswirkungen auf das kardiovaskuläre oder respiratorische System.
Pädiatrische Population: Die Wirksamkeit von Latanoprost bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≤18 Jahren wurde in einer 12-wöchigen, doppelt maskierten klinischen Studie mit Latanoprost im Vergleich zu Timolol bei 107 Patienten mit okulärer Hypertension und pädiatrischem Glaukom nachgewiesen. Die Neugeborenen mussten ein Gestationsalter von mindestens 36 Wochen aufweisen. Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Latanoprost 0,005 % oder zweimal täglich Timolol 0,5 % (oder optional 0,25 % bei Patienten, die jünger als 3 Jahre alt waren). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Senkung des Augeninnendrucks gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 der Studie. Die mittlere Senkung des Augeninnendrucks in der Latanoprost- und der Timolol-Gruppe war ähnlich. In allen untersuchten Altersgruppen (0 bis <3 Jahre, 3 bis <12 Jahre und 12 bis 18 Jahre) war die mittlere Senkung des Augeninnendrucks in Woche 12 in der Latanoprost-Gruppe ähnlich wie in der Timolol-Gruppe. Allerdings basierten die Daten zur Wirksamkeit in der Altersgruppe 0 bis <3 Jahre nur auf 13 Patienten für Latanoprost, und die 4 Patienten, die in der klinischen pädiatrischen Studie die Altersgruppe 0 bis <1 Jahr repräsentierten, zeigten keine relevante Wirksamkeit. Für Frühgeborene (weniger als 36 Wochen Schwangerschaftsalter) liegen keine Daten vor.
Die Senkung des Augeninnendrucks bei den Probanden in der Untergruppe der primären kongenitalen/infantilen Glaukome (PCG) war zwischen der Latanoprost-Gruppe und der Timolol-Gruppe ähnlich. Die Nicht-PCG-Untergruppe (z. B. juveniles Offenwinkelglaukom, aphakes Glaukom) zeigte ähnliche Ergebnisse wie die PCG-Untergruppe.
Die Wirkung auf den IOD wurde nach der ersten Behandlungswoche beobachtet und blieb während des gesamten 12-wöchigen Studienzeitraums erhalten, wie bei Erwachsenen (siehe Tabelle 1).
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Pharmakokinetik: Absorption: Latanoprost wird durch die Hornhaut absorbiert, wo das Isopropylester-Prodrug zur Säureform hydrolysiert wird, um biologisch aktiv zu werden. Studien am Menschen zeigen, dass die Spitzenkonzentration im Kammerwasser etwa zwei Stunden nach der topischen Verabreichung erreicht wird.
Verteilung: Das Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,16 ± 0,02 L/kg. Die Säure von Latanoprost kann im Kammerwasser während der ersten vier Stunden und im Plasma nur während der ersten Stunde nach der lokalen Verabreichung gemessen werden.
Metabolismus: Latanoprost, ein Isopropylester-Prodrug, wird durch Esterasen in der Hornhaut zu der biologisch aktiven Säure hydrolysiert. Die aktive Säure von Latanoprost, die in den systemischen Kreislauf gelangt, wird hauptsächlich in der Leber durch β-Oxidation von Fettsäuren zu den 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten metabolisiert.
Ausscheidung: Die Elimination von Latanoprostsäure aus dem menschlichen Plasma erfolgt sowohl nach intravenöser als auch nach topischer Verabreichung rasch (t½ =17 min). Die systemische Clearance beträgt etwa 7 mL/min/kg. Nach hepatischer β-Oxidation werden die Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Ungefähr 88 % bzw. 98 % der verabreichten Dosis werden nach topischer bzw. intravenöser Verabreichung im Urin wiedergefunden.
Pädiatrische Population: Eine offene pharmakokinetische Studie über die Plasmasäurekonzentration von Latanoprost wurde bei 22 Erwachsenen und 25 pädiatrischen Patienten (von der Geburt bis <18 Jahre) mit okulärer Hypertension und Glaukom durchgeführt. Alle Altersgruppen wurden mit Latanoprost 0,005%, einem Tropfen täglich in jedes Auge für mindestens 2 Wochen behandelt. Die systemische Exposition von Latanoprostsäure war bei Kindern im Alter von 3 bis <12 Jahren etwa 2-fach und bei Kindern <3 Jahren 6-fach höher als bei Erwachsenen, wobei jedoch eine breite Sicherheitsspanne für systemische unerwünschte Wirkungen beibehalten wurde (siehe Überdosierung). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration betrug in allen Altersgruppen 5 Minuten nach der Verabreichung. Die mediane Plasmaeliminationshalbwertszeit war kurz (<20 Minuten), bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten ähnlich und führte unter Steady-State-Bedingungen zu keiner Akkumulation von Latanoprostsäure im systemischen Kreislauf.
Toxikologie: Präklinische Sicherheitsdaten: Systemische/Okulare Wirkungen: Die okulare und systemische Toxizität von Latanoprost wurde an mehreren Tierarten untersucht. Im Allgemeinen ist Latanoprost gut verträglich, wobei die Sicherheitsspanne zwischen der klinischen okulären Dosis und der systemischen Toxizität mindestens das 1000fache beträgt. Hohe Dosen von Latanoprost, etwa das 100-fache der klinischen Dosis/kg Körpergewicht, die intravenös an nicht betäubte Affen verabreicht wurden, haben nachweislich die Atemfrequenz erhöht, was wahrscheinlich auf eine kurzzeitige Bronchokonstriktion zurückzuführen ist. Bei Affen wurde Latanoprost in Dosen von bis zu 500 mcg/kg intravenös infundiert, ohne dass es zu größeren Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System kam. In tierexperimentellen Studien hat Latanoprost keine sensibilisierenden Eigenschaften gezeigt.
Am Auge wurden bei Dosen von bis zu 100 Mikrogramm/Auge/Tag bei Kaninchen oder Affen keine toxischen Wirkungen festgestellt (die klinische Dosis beträgt etwa 1,5 Mikrogramm/Auge/Tag). Latanoprost hat keine oder vernachlässigbare Auswirkungen auf die intraokulare Blutzirkulation, wenn es in der klinischen Dosis angewendet und an Affen untersucht wird.
In Studien zur chronischen Augentoxizität hat die Verabreichung von Latanoprost 6 Mikrogramm/Augen/Tag auch gezeigt, dass es zu einer vergrößerten Lidspalte kommt. Dieser Effekt ist reversibel und tritt bei Dosen oberhalb der klinischen Dosis auf. Der Effekt wurde beim Menschen nicht beobachtet.
Karzinogenese: Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ.
Mutagenese: Latanoprost erwies sich bei Rückmutationstests in Bakterien, Genmutation in Maus-Lymphomen und Maus-Mikronukleustest als negativ. Chromosomenaberrationen wurden in vitro mit menschlichen Lymphozyten beobachtet. Ähnliche Effekte wurden mit Prostaglandin F2α, einem natürlich vorkommenden Prostaglandin, beobachtet und deuten darauf hin, dass es sich um einen Klasseneffekt handelt.
Zusätzliche Mutagenitätsstudien zur ungeplanten DNA-Synthese in vitro/in vivo an Ratten waren negativ und deuten darauf hin, dass Latanoprost keine mutagene Potenz besitzt.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Latanoprost hat in Tierstudien keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt. In der Embryotoxizitätsstudie an Ratten wurde bei intravenösen Dosen (5, 50 und 250 Mikrogramm/kg/Tag) von Latanoprost keine Embryotoxizität beobachtet. Allerdings führte Latanoprost bei Kaninchen ab einer Dosis von 5 Mikrogramm/kg/Tag zu embryotalen Wirkungen. Es wurde gezeigt, dass Latanoprost bei Kaninchen eine embryofetale Toxizität hervorruft, die durch ein erhöhtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie ein verringertes fetales Gewicht gekennzeichnet ist, wenn es in intravenösen Dosen verabreicht wird, die etwa das 100-fache der menschlichen Dosis betragen.
Teratogenese: Es wurde kein teratogenes Potential festgestellt.