Introducción
Los insulinomas son tumores neuroendocrinos (NETs) funcionales raros del páncreas. Los retos del diagnóstico, la localización y el manejo quirúrgico de los insulinomas han experimentado cambios en las últimas décadas. Además de describir los estándares de atención del insulinoma en el pasado, esta revisión detallará las mejores prácticas actuales y los avances recientes en el diagnóstico y el tratamiento.
Nuestra comprensión actual de los insulinomas comenzó con el descubrimiento de las células de los islotes pancreáticos por parte de Paul Langerhans en 1869.1-3 En 1922, la extracción de insulina, o «isletina», del páncreas de un perro por parte de Banting y Best abrió el camino a varios estudios que examinaron la importancia fisiológica de la hormona.2 Al año siguiente, en 1923, Harris introdujo la posibilidad clínica del «hiperinsulinismo» espontáneo, en pacientes con glucemias inferiores a 70 mg por 100 cc cuyos síntomas mejoraban con la alimentación.2 En 1927, Wilder y sus colegas establecieron una asociación entre el hiperinsulinismo y un tumor funcional de células de los islotes. Realizaron una exploración quirúrgica en un paciente con hiperinsulinismo sólo para descubrir un carcinoma de células de los islotes irresecable con metástasis hepática.2 Dos años más tarde, Roscoe Graham pudo resecar un tumor de células de los islotes documentando la primera cura quirúrgica de la hiperinsulinemia.2 En 1935, Whipple y Frantz publicaron un manuscrito que resumía los avances históricos que definían los insulinomas, junto con sus propias observaciones. Este trabajo, representó el primer relato publicado de la «Tríada de Whipple» diagnóstica: (1) síntomas de hipoglucemia provocados por el ayuno; (2) nivel de glucosa circulante inferior a 50 mg/dL en el momento en que se presentan los síntomas; y (3) el alivio de los síntomas con la administración de glucosa.2
Demografía
La incidencia del insulinoma es de cuatro por millón de personas cada año, y los insulinomas suelen presentarse como un tumor pancreático solitario.1 La mayoría de los insulinomas son pequeños, y miden menos de 2 cm.4,5 A pesar de su escasa frecuencia, el insulinoma es el tumor neuroendocrino funcional más común.6 Aunque la gran mayoría de los insulinomas son esporádicos, hasta un 10% pueden estar asociados a la neoplasia endocrina múltiple hereditaria tipo I (MEN-1).7 MEN-1 es un síndrome autosómico dominante que afecta principalmente a las glándulas paratiroides, la hipófisis anterior, el páncreas endocrino y el duodeno, debido a la inactivación del gen MEN1 en el cromosoma 11q13.7
Los insulinomas en pacientes con MEN-1 presentan retos adicionales que no se encuentran en los casos esporádicos.8 Los insulinomas asociados a NEM-1 tienden a producirse en todo el páncreas, son casi siempre multifocales y se desarrollan antes que los tumores endocrinos pancreáticos esporádicos.7 Debe ofrecerse la prueba genética del gen NEM1 a los pacientes con insulinoma en los que se considere el diagnóstico de NEM-1. La recurrencia del insulinoma también es mayor entre los pacientes con síndrome de NEM-1, un 21% a los 10 años en comparación con el 5% a los 10 años para los que no tienen el síndrome.1,8,9 Los insulinomas asociados al síndrome de NEM-1 a veces siguen estando presentes a pesar de la enucleación simple y las resecciones locales. El tratamiento quirúrgico de los insulinomas asociados a NEM-1 debe guiarse por dos principios: la extirpación total de la enfermedad macroscópica y la resección pancreática profiláctica segura.8 Por lo tanto, es esencial abordar estas lesiones multifocales realizando una pancreatectomía distal a la vena porta, junto con enucleaciones de los tumores en la cabeza del páncreas utilizando ultrasonidos intraoperatorios (IOUS)6,8. Dicho procedimiento proporciona una resección profiláctica para minimizar la recurrencia y también evita la insuficiencia pancreática endocrina y exocrina.3
Presentación clínica y diagnóstico
Diagnosticar el insulinoma con precisión requiere una observación clínica aguda y pruebas de laboratorio. Se describen diversos síntomas en los pacientes que presentan este tumor. Desgraciadamente, sólo el 53% de los pacientes son diagnosticados en los 5 años siguientes a la aparición del primer síntoma.10 La hipoglucemia espontánea provocada por el insulinoma puede causar síntomas neuroglicopénicos. Los insulinomas suelen presentar síntomas neurológicos de confusión, mareos y cambios de comportamiento.10-12 En los casos graves, los pacientes pueden presentar convulsiones y coma.10-12 Los niveles de glucosa por debajo de 55 mg/dL producen un aumento de los niveles de catecolaminas que posteriormente provocan palpitaciones, temblores, diaforesis y taquicardia.3,11 Todos estos síntomas se alivian o evitan cuando el paciente consume alimentos ricos en glucosa, como describen Whipple y Frantz (tabla 1).2
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Tabla 1 Síntomas del insulinoma y frecuencia |
Es importante comprender el mecanismo de secreción de insulina para entender el significado de los ensayos bioquímicos utilizados para detectar los insulinomas. La proinsulina secretada por las células β de los islotes pancreáticos de Langerhans se escinde en insulina y péptido C.1,3,13 Tanto los niveles de proinsulina como de péptido C en la sangre se elevan de forma inapropiada durante los eventos de hipoglucemia en un paciente con insulinoma. Como resultado, el nivel de insulina sérica también es excesivamente alto a pesar del bajo nivel de glucosa en sangre en estos pacientes.1,3,13 La insulina prescrita no tiene péptido C y, por lo tanto, la hipoglucemia causada por la administración de insulina exógena mostrará niveles de péptido C suprimidos.1,3,13
Una vez que se confirma una alta sospecha clínica de insulinoma, se realizan pruebas bioquímicas basadas en el ayuno supervisado prolongado para confirmar el diagnóstico. El ayuno supervisado de 72 horas ha sido el estándar de oro para el diagnóstico de este tumor durante más de 80 años.3,9,14 El protocolo consiste en medir los niveles de glucosa plasmática, insulina, péptido C y proinsulina en la misma muestra y repetir las mediciones cada 6 horas hasta que el nivel de glucosa plasmática sea ≤60 mg/dL. En este punto, el intervalo se reduce a cada 1 ó 2 horas, y el ayuno se termina cuando el nivel de glucosa en plasma es ≤45 mg/dL o el paciente presenta signos y síntomas de hipoglucemia.1 La ausencia de signos y síntomas típicos de hipoglucemia durante un ayuno de 72 horas excluye el diagnóstico de un trastorno hipoglucémico.1 Además de un nivel de glucosa plasmática bajo, la interpretación de un ayuno de 72 horas positivo viene sugerida por los siguientes parámetros: aumento de los niveles de insulina (≥6 μU/mL), péptido C (≥0,2 nmol/L) y proinsulina (≥5 pmol/L), y ausencia de sulfonilurea en el plasma.1
A pesar del uso prolongado y fiable del ayuno monitorizado de 72 horas, los trabajos recientes de los Institutos Nacionales de Salud apoyan firmemente el uso de un ayuno de 48 horas y las mediciones de insulina y proinsulina en plasma sin ayuno prolongado u otra estimulación o supresión. Además, el protocolo para la prueba de 72 horas podría ser diferente de un centro a otro, mientras que la prueba de 48 horas es fácilmente reproducible y rentable.9 La prueba de 48 horas se realiza midiendo los niveles de glucosa en sangre de la insulina, el péptido C y la proinsulina recogidos cada 4-6 horas. También se mide la sulfonilurea, ya que puede causar hipoglucemia y no está presente en los pacientes con insulinoma.1 La prueba se continúa de forma similar al ayuno de 72 horas hasta que el paciente desarrolle hipoglucemia, definida como glucosa plasmática por debajo de 40 mg/dL, y síntomas neuroglicopénicos como se ha mencionado anteriormente.9 Los pacientes hipoglucémicos con niveles inadecuados de insulina y péptido C, y pantalla de sulfonilurea negativa, pasan a tener estudios de localización.9 En un estudio, para el 95% de los insulinomas, el ayuno terminó a las 48 horas y muy pocos tuvieron que ayunar las 72 horas completas, cuando no se detectaron los signos sutiles de neuroglicopenia.9 Por lo tanto, es esencial tener en cuenta que, con muy poca frecuencia, puede ser necesaria una prueba de 72 horas para evocar una hipoglicemia evidente.
Localización preoperatoria
Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico de insulinoma, el siguiente paso es la localización preoperatoria. El método más eficaz para localizar los insulinomas sigue siendo objeto de controversia, ya que se han defendido tanto los enfoques preoperatorios como los intraoperatorios. La mayoría de los cirujanos valoran las imágenes preoperatorias para evaluar la evidencia de enfermedad metastásica. Esto permite al cirujano discutir con el paciente la extensión y el tipo de cirugía prevista.13 La localización preoperatoria de los insulinomas puede ser no invasiva o invasiva (Figura 1).15 Las modalidades de imagen no invasivas incluyen la ultrasonografía abdominal, la tomografía computarizada (TC) helicoidal con bolo, la resonancia magnética (RM) y la gammagrafía de receptores de somatostatina. Los estudios invasivos son la angiografía selectiva, el muestreo venoso portal transhepático, la ultrasonografía endoscópica (EUS) y la estimulación selectiva del calcio arterial (SACS).15,16 Aunque la localización preoperatoria aumenta el éxito intraoperatorio, algunos han argumentado que la localización preoperatoria no es necesaria.16 Sugieren que la combinación de exploración quirúrgica e IOUS puede identificar más del 90% de los insulinomas.16
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Figura 1 La distribución de la tasa de sensibilidad de los métodos preoperatorios no invasivos e invasivos en la localización del insulinoma, en todos los casos publicados (n=6.222). |
Una reciente revisión sistemática de 2014 de todas las técnicas de localización del insulinoma, incluyendo métodos preoperatorios no invasivos e invasivos en 6.222 casos de insulinoma publicados, evaluó el éxito de las técnicas no invasivas e invasivas15. Con el uso de la ecografía en el 34,4% de los casos, los insulinomas se localizaron correctamente sólo en un tercio de los casos. En el 95% de los estudios, la ecografía tuvo una sensibilidad media inferior al 70%. La resonancia magnética tuvo la mayor sensibilidad para identificar los pequeños insulinomas pancreáticos, pero la sensibilidad media siguió siendo de aproximadamente el 45%. Además, las IRM sólo se aplicaron el 9,5% de las veces y no tuvieron un buen cumplimiento por parte de los pacientes. La gammagrafía SSTR se realizó menos del 1% de las veces y localizó los insulinomas sólo el 24,6% de las veces. La TC demostró una sensibilidad que osciló entre el 2% y el 95,3% en varios estudios e identificó correctamente los insulinomas sólo en el 44% de los casos. La sensibilidad media de la TC fue inferior al 70% en la mayoría de los informes.15 Sin embargo, con el uso de la TC dinámica con fases nativas, arteriales y de la vena porta, los insulinomas se localizaron mejor, con una mayor sensibilidad del 94%, 95,3% y 83%, respectivamente. La TC con contraste también se utilizó de forma rutinaria en la mayoría de los casos para descartar metástasis hepáticas.15
Se han utilizado diversas técnicas invasivas de localización preoperatoria para la localización. La angiografía de sustracción digital selectiva se consideraba el estándar de oro para la localización preoperatoria del insulinoma, con una tasa de éxito superior al 90%.3,15 Este éxito ha sido difícil de igualar después de la década de 1990, ya que sólo el 29%-50% de los insulinomas se localizaron utilizando la arteriografía.5,15 Los problemas adicionales con el coste, y las dificultades técnicas también han afectado a su utilidad como estudio de primera línea para el insulinoma. Además, el éxito, la disponibilidad y el aumento del uso de las técnicas de diagnóstico no invasivas mencionadas anteriormente también han contribuido a la disminución de la aplicación de la angiografía invasiva. Un estudio de localización invasivo que también ha caído en desgracia es el muestreo venoso portal transhepático. En este caso, se introduce un catéter percutáneo y transhepático en una rama de la vena porta, seguido de la introducción del catéter en pequeñas venas que drenan el páncreas.13,15 Un nivel elevado de insulina muestreado en estas venas revela la localización del insulinoma en el páncreas. Aunque el muestreo venoso portal transhepático tiene una sensibilidad de más del 70% y tiene aplicación intraoperatoria, las habilidades especiales necesarias para realizar el procedimiento con una morbilidad mínima limitan su amplia aplicación.
Entre las técnicas invasivas de localización preoperatoria, la EUS y la SACS han seguido siendo métodos eficaces. La EUS puede detectar lesiones de hasta 5 mm en la cabeza del páncreas con un éxito del 92,6%, pero este valor desciende al 40% a medida que se avanza hacia la cola del páncreas.15 La EUS se utilizó en aproximadamente el 12% de los casos de insulinoma, pero logró, en promedio, una tasa de éxito de localización del 73,9%.15 Por último, la prueba SACS, desde su introducción en 1989, ha proporcionado otra técnica para localizar los insulinomas (especialmente los de tamaño <2 cm) en regiones del páncreas, tanto en el preoperatorio como en el intraoperatorio.17-19 Este enfoque se basa en la actividad del calcio para estimular la liberación de insulina de las células β hiperfuncionales en los insulinomas, mediante la inyección selectiva de gluconato de calcio en las principales arterias pancreáticas y la posterior medición de los niveles de insulina a partir de la sangre extraída de las venas hepáticas a través de un segundo catéter (Figura 2).17-19 Las mediciones de la concentración de insulina en la vena hepática se toman a los 20, 40 y/o 60 segundos después de la infusión arterial de gluconato de calcio.17 Un aumento del nivel de insulina en dos veces indica la región anatómica del insulinoma en el páncreas.17 Al igual que la EUS, la SACS también depende del operador y tiene una sensibilidad reportada del 84%-94%.15,17,18
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Figura 2 Concentraciones de insulina en la vena hepática izquierda después de las inyecciones intraarteriales de calcio. |
Localización/manejo quirúrgico del insulinoma
Una vez que un insulinoma se diagnostica bioquímicamente y se localiza preoperatoriamente, la cirugía es el siguiente paso. La resección quirúrgica del insulinoma es el estándar de oro de la atención y proporciona el único medio para el tratamiento curativo de la enfermedad.9,13,15 Los pacientes con el diagnóstico bioquímico de insulinoma logran la curación quirúrgica que oscila entre el 77% y el 100%.9,20 El enfoque quirúrgico puede ser abierto (93,4%) o laparoscópico (6,8%).15 El tratamiento médico se reserva para los pacientes con insulinoma maligno con metástasis irresecable, que constituyen aproximadamente el 4,4% de la población de pacientes.15 La cirugía citorreductora también se considera en un grupo seleccionado de pacientes con insulinoma metastásico.13 Por último, aunque en la última década han surgido pocos casos de cirugía robótica para el insulinoma, la ventaja de la visión tridimensional y la mayor destreza de sus instrumentos articulados no se han traducido en mejores resultados que los de la cirugía pancreática laparoscópica.21 La tasa de mortalidad quirúrgica actual del insulinoma oscila entre el 0% y el 4%, y la tasa de morbilidad mayor es inferior al 20%.9,13
Abordaje abierto
Muchos consideran que la combinación del IOUS y la palpación por parte de un cirujano experimentado es una técnica superior de localización, consiguiendo hasta un 100% de éxito (figura 3).4,9,15,18 La localización con palpación para tumores de menos de 1 cm de diámetro tiene una sensibilidad del 69%, que aumenta al 79% para tumores de 1,2 a 3 cm.5 La monitorización intraoperatoria de la glucosa en sangre también se ha utilizado para confirmar la extirpación de todo el tejido de los islotes hiperfuncionantes, basándose en un aumento de 30 mg/dL en el nivel de azúcar en sangre en las muestras tomadas antes y después de la resección del tumor (figura 3).15 A pesar de una sensibilidad comunicada del 87%, la monitorización intraoperatoria de la glucosa en sangre se ha utilizado con muy poca frecuencia porque la hipoglucemia durante la operación se confunde con la infusión continua de glucosa durante la anestesia general.15
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Figura 3 La distribución de las tasas de sensibilidad de las modalidades intraoperatorias en la localización del insulinoma, en todos los casos publicados (n=6.222). |
Se han realizado diferentes técnicas de resección de los insulinomas en función de la localización del tumor. Se han aplicado la enucleación (56%), la pancreatectomía distal (31,5%), el procedimiento de Whipple (2,9%), la pancreatectomía subtotal (2,5%) y, en menos del 1% de las ocasiones, la pancreatectomía total y central.10 La naturaleza benigna de la mayoría de los insulinomas permite la enucleación como procedimiento de elección cuando es posible.13,22 Aunque las directrices para decidir qué lesiones de insulinoma deben resecarse o enuclearse no están bien establecidas, en general, la mayoría de los cirujanos prefieren la resección local del tumor cuando se considera que la lesión es demasiado grande para una escisión segura, es multifocal en el cuerpo o la cola del páncreas, o está demasiado cerca del conducto pancreático.22 En lo que respecta a los tumores de la cabeza del páncreas, las enucleaciones también pueden realizarse con seguridad con el uso del IOUS. Sin embargo, las lesiones de la cabeza del páncreas sin una pseudocápsula bien definida, de tamaño >4 cm, o que sean multifocales o estén cerca del conducto pancreático principal deben someterse a una pancreaticoduodenectomía.22 Por último, para los tumores no localizados intraoperatoriamente, se han realizado pancreatectomías distales ciegas. Este procedimiento, sin embargo, se desaconseja en la actualidad debido a la inexactitud y falta de éxito terapéutico del mismo, a su morbilidad y a los avances en la imagen intraoperatoria.23
Los pasos operativos de la cirugía abierta del insulinoma implican las siguientes maniobras clave (Figuras 4-8): Tras la laparotomía, se explora el abdomen en busca de evidencias de metástasis. Se entra en el saco menor a través del ligamento gastrocólico, exponiendo la superficie anterior del páncreas. A continuación, se realiza una maniobra de Kocher para movilizar el duodeno y la cabeza del páncreas. Esto permite la palpación bimanual de la cabeza del páncreas. En este punto, es fundamental utilizar el IOUS para determinar la localización del tumor o tumores y su relación con el conducto y los vasos pancreáticos.20 Con la guía del IOUS, los insulinomas pueden enuclearse con seguridad sin entrar en los conductos pancreáticos, evitando así la posibilidad de una fístula pancreática postoperatoria. Los tumores deben extirparse intactos para evitar la recidiva local.13
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Figura 4 Vista intraoperatoria de un insulinoma. |
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Figura 5 IOUS colocado en el insulinoma de la figura 4 para identificar la ubicación de la masa en relación con las estructuras vasculares y el conducto pancreático. |
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Figura 6 IOUS de las figuras 4 y 5. |
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Figura 7 Enucleación del insulinoma visto en las figuras 4, 5 y 6. |
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Figura 8 Espécimen final de insulinoma visto en las figuras 4, 5, 6 y 7. |
Abordaje laparoscópico
A medida que la aplicación de la cirugía mínimamente invasiva avanza en todos los campos de la cirugía, también ha surgido su utilidad en el tratamiento del insulinoma. Desde 1995 se ha informado del éxito de la cirugía laparoscópica para el insulinoma.24 Desde entonces, varias publicaciones han demostrado que el procedimiento es seguro, con el beneficio añadido de una menor duración de la estancia y un tiempo de recuperación más rápido.24,25 Los insulinomas son adecuados para la escisión laparoscópica, dada su naturaleza predominantemente benigna, intrapancreática y solitaria.24 El abordaje laparoscópico es más adecuado cuando el tumor se encuentra en la superficie del páncreas y está más alejado del conducto pancreático principal.25 Los insulinomas que se localizan en la profundidad del cuerpo o de la cola del páncreas y que tienen una estrecha relación con el conducto pancreático deben someterse a una pancreatectomía distal.25 La aplicación de la laparoscopia en la resección de insulinomas es difícil cuando hay tumores múltiples, tumores en la cabeza o en la apófisis uncinada, y lesiones en la cara dorsal del páncreas, debido a las limitaciones técnicas del abordaje. Por lo tanto, la detección del tumor depende únicamente de la ultrasonografía laparoscópica, que logra una localización del 86% al 90%.24,26
Insulinomas perdidos y complicaciones quirúrgicas
A pesar de los avances en la localización preoperatoria e intraoperatoria, aproximadamente el 13% de los pacientes requieren una reexploración.4 Las tasas de morbilidad aumentan desde el 21%-25% en la operación primaria hasta el 50%-58% tras la reoperación.4,27 En ocasiones, los insulinomas pasan desapercibidos porque hay múltiples tumores, y estos sujetos deben levantar una fuerte sospecha de síndrome de NEM-I.27
Las complicaciones quirúrgicas incluyen fístula pancreática, pseudoquiste, absceso intraabdominal, pancreatitis, hemorragia y diabetes.9 Los procedimientos laparoscópicos conllevan tasas de complicación similares.25 Las fístulas pancreáticas son la complicación más común para los pacientes con insulinomas debido a la textura blanda de la glándula.25 La mayoría de estas complicaciones se manejan con drenaje conservador y nutrición parenteral, con o sin la adición de análogos de la somatostatina.
Manejo médico del insulinoma
Los pacientes con insulinoma que están a la espera de la cirugía o que no son candidatos a ella pueden manejarse con terapia médica y modificación de la dieta para evitar el ayuno prolongado. El fármaco de elección inicial para los pacientes con insulinoma es el diazóxido, un derivado no diurético de la benzotiadiazina. El diazóxido se introdujo principalmente en la década de 1950 para el tratamiento de la hipertensión; sin embargo, sus efectos secundarios de hiperglucemia han hecho que el fármaco sea aplicable para el tratamiento del insulinoma.28 El diazóxido inhibe la liberación de insulina de las células β a través de la estimulación de los receptores α-adrenérgicos y también inhibe la adenosina monofosfato fosfodiesterasa cíclica, lo que aumenta la glicogenólisis.13,29 Una dosis de 150-200 mg en dos o tres dosis divididas al día puede ser titulada hasta una dosis máxima de 400 mg al día.13,29 Se ha conseguido un control sintomático en la mitad de los pacientes que reciben diazóxido.6,13,28 Los efectos secundarios del diazóxido son hirsutismo, edema, molestias gastrointestinales, aumento de peso y náuseas, aunque la mayoría de los pacientes lo toleran bien.6,28
Los análogos de la somatostatina octreotida y lanreotida también han proporcionado otra clase de agentes que son útiles en el tratamiento sintomático del insulinoma en pacientes con receptores para el fármaco. La somatostatina natural tiene una vida media muy corta de 2 minutos.30 La octreotida y la lanreotida de liberación prolongada tienen una gran afinidad por los receptores SSTR2 y SSTR5.30 Estos receptores se encuentran en distintos grados en los insulinomas.31 En aproximadamente la mitad de los pacientes con insulinoma, la octreotida y la lanreotida se unen a estos receptores y reducen los niveles plasmáticos de insulina.30,31 La formulación de acción corta de la octreotida puede dispensarse en cantidades de 50 μg por vía subcutánea dos o tres veces al día, aumentando hasta 1.500 μg diarios.13 La octreotida de liberación prolongada se administra por vía intramuscular con una dosis de hasta 30 mg cada 28 días, y 120 mg de lanreotida se inyectan en el tejido subcutáneo profundo cada 28 días.30,32 Es importante señalar que los análogos de la somatostatina también actúan sobre otros receptores implicados en la regulación de la secreción de la hormona del crecimiento y del glucagón de las células alfa, lo que provoca un empeoramiento de la hipoglucemia en algunos pacientes con insulinoma.30 Los efectos secundarios de estos análogos de la somatostatina son principalmente alteraciones gastrointestinales, como náuseas, emesis, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, mala absorción y colelitiasis.13
Estudios recientes también se han centrado en la estabilización antiproliferativa y de crecimiento de los análogos de la somatostatina en las NET malignas.30,32 Dos estudios, el estudio aleatorio, prospectivo, doble ciego y controlado con placebo sobre el efecto de la octreotida de liberación prolongada en el control del crecimiento tumoral en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos del intestino medio (PROMID) y el estudio controlado de la respuesta antiproliferativa de la lanreotida en los tumores neuroendocrinos (CLARINET), han demostrado una prometedora supervivencia libre de progresión prolongada entre los TNE positivos para SSTR.32 El mecanismo de los análogos de la somatostatina para disminuir o detener el crecimiento de los TNE se ha atribuido a la inhibición de la proliferación celular de las células normales y tumorales a través de la inducción de la detención del ciclo celular G1 y la apoptosis.30,33 Aunque el éxito de estos análogos de la somatostatina fue principalmente para los TNE del intestino delgado y algunos tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP), sus efectos antiproliferativos específicos en los insulinomas por sí solos aún están por definir. Con respecto al insulinoma maligno, establecer la presencia de receptores SSTR2 en el tumor primario y en las metástasis puede ser valioso para evitar la hipoglucemia grave en pacientes sin este receptor.33 Estudios limitados con resultados variables han identificado otros subtipos de SSTR implicados en la proliferación celular en los insulinomas malignos, como la expresión del ARN mensajero (m) de SSTR5, que podría ser objeto de opciones terapéuticas.33
Otros agentes que se han utilizado para el tratamiento médico del insulinoma con diversos grados de resultados incluyen la fenitoína, el verapamilo, el propranolol, los glucocorticoides y, por último, el glucagón.9
Manejo del insulinoma maligno
El insulinoma maligno o metastásico, que se extiende principalmente a los ganglios linfáticos o al hígado, es una afección poco frecuente que representa sólo entre el 5% y el 12% de los casos notificados de insulinoma.14,34 Estos pacientes tienen un mal pronóstico, con una mediana de supervivencia de aproximadamente 2 años.34 La cirugía inicial para la extirpación del tumor o el diagnóstico es el factor más importante en el tratamiento del insulinoma maligno.34 Los pacientes con un estado de rendimiento razonable, una enfermedad extrahepática mínima y un tumor primario resecable son candidatos a la cirugía citorreductora. Lamentablemente, la cirugía citorreductora curativa es eficaz en menos del 10% de todos los pacientes con insulinoma metastásico.13
Las intervenciones médicas, a saber, el diazóxido, la embolización hepática, la quimioterapia (estreptozocina, doxorrubicina y 5-flurocilo), la terapia con radionúclidos receptores de péptidos y la ablación por radiofrecuencia, se han utilizado principalmente para paliar la enfermedad.9,34
Los agentes quimioterapéuticos everolimus y sunitinib han sido aprobados recientemente para el tratamiento del insulinoma avanzado, con una prometedora supervivencia libre de progresión y supervivencia global.35,36 Everolimus inhibe mTOR, una serina-treonina quinasa que estimula el crecimiento, la proliferación y la angiogénesis celular, inhibiendo así una vía implicada en la proliferación tumoral de los PNETs.36 Los pacientes asignados al azar para recibir everolimus a una dosis de 10 mg diarios mostraron una mediana de supervivencia libre de progresión de 11 meses en comparación con 4,6 meses con placebo.36 Los efectos adversos fueron principalmente estomatitis, erupción cutánea, diarrea y fatiga, así como anemia e hiperglucemia.36 Del mismo modo, el sunitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de receptores multiobjetivo, ha demostrado retrasar el crecimiento del tumor en los PNET al inhibir los receptores de VEGF y PDGF (PDGFR).35 Los pacientes con PNET que fueron asignados aleatoriamente a la terapia con una dosis de 37,5 mg de sunitinib al día tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión de 11,4 meses, en comparación con los 5,5 meses con placebo.35 El estudio se interrumpió antes de tiempo debido a que se produjeron más acontecimientos adversos graves y muertes en el grupo de placebo. Los efectos secundarios más frecuentes de sunitinib observados fueron diarrea, náuseas, vómitos, astenia y fatiga.35
Conclusión
El insulinoma es un tumor neuroendocrino muy raro que tiene una presentación única en el momento del diagnóstico. Los pacientes con insulinoma desarrollan síntomas como confusión, mareos y palpitaciones que se alivian con el consumo de carbohidratos. Aunque es un tumor predominantemente benigno, se han aplicado muchas pruebas bioquímicas y modalidades de imagen para diagnosticar y localizar adecuadamente los insulinomas. La prueba de las 48 horas puede utilizarse para diagnosticar con precisión el insulinoma en la mayoría de los pacientes con insulinoma, y muy pocos tienen que realizar la prueba completa de las 72 horas. El TAC preoperatorio es útil para descartar metástasis. Tras el diagnóstico de insulinoma, el tratamiento definitivo del tumor es la cirugía. El IOUS, junto con la palpación, puede localizar correctamente el insulinoma. En los casos de insulinomas ausentes, la SACS es una herramienta útil para identificar la región anatómica de la lesión en el páncreas. El tratamiento médico de los pacientes con insulinoma que no son candidatos a la cirugía o con insulinomas malignos también ha experimentado muchos avances. Además de los numerosos agentes disponibles para el control sintomático de la enfermedad, los nuevos agentes aprobados, como el sunitinib y el everolimus, han obtenido resultados alentadores en cuanto a la supervivencia sin progresión.
Divulgación
Los autores declaran no tener conflictos de intereses en este trabajo.
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