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El tratamiento de la hipertensión grave suele ser difícil, y a menudo se requieren múltiples agentes antihipertensivos.12 Los estudios sugieren que la monoterapia antihipertensiva generalmente controla la presión arterial (PA) sólo en el 50% al 60% de los pacientes.3

Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II tipo 1 son una clase relativamente nueva de agentes antihipertensivos. En pacientes con hipertensión de leve a moderada, los antagonistas de la angiotensina II han demostrado reducir la PA con la misma eficacia que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.4 Sin embargo, su función y eficacia en la hipertensión más grave no se ha evaluado adecuadamente. Aunque varios estudios han mostrado resultados prometedores con los antagonistas de la angiotensina II en este contexto,56 no eran estudios controlados con placebo; por lo tanto, es imposible estar seguros de que el descenso de la PA que se produce está relacionado con la actividad del propio fármaco y no con otros fármacos que se añadieron posteriormente.

Candesartán es un antagonista selectivo de los receptores de la angiotensina II tipo 1 de acción prolongada. El fármaco se administra por vía oral en forma de candesartán cilexetilo, un profármaco de éster que se convierte rápida y completamente en la fracción activa durante la absorción gastrointestinal.7 Estudios doblemente ciegos y controlados con placebo han demostrado que el candesartán cilexetilo es eficaz y bien tolerado en pacientes con hipertensión esencial de leve a moderada.89 El fármaco ha mostrado efectos antihipertensivos aditivos cuando se combina con el diurético tiazídico hidroclorotiazida.10

El presente estudio multifase investigó la eficacia de candesartán en pacientes con hipertensión esencial de moderada a grave que no habían recibido tratamiento previo o que tenían un tratamiento previo que no controlaba su presión arterial. Inicialmente se utilizó candesartán solo; luego, si era necesario, se añadía amlodipino, seguido de la adición de un diurético. Cuando la PA estaba controlada, se evaluó la contribución del candesartán al control de la PA mediante la retirada a doble ciego del candesartán.

Métodos

En el presente estudio se incluyeron pacientes varones y mujeres con hipertensión esencial de moderada a grave bien documentada (PA diastólica en sedestación >100 mm Hg) que estaban sin tratar o con tratamiento insatisfactorio. Se excluyeron del estudio las mujeres en edad fértil y los pacientes con hipertensión maligna, hipertensión secundaria, enfermedad cardíaca, hepática, renal o cerebrovascular significativa, diabetes mellitus insulinodependiente u otra enfermedad grave. El protocolo fue aprobado por los comités locales de ética médica de cada centro. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente.

Diseño del estudio

El presente ensayo fue un estudio prospectivo multicéntrico realizado en 14 centros del Reino Unido y 4 centros de Israel. El estudio constó de 3 periodos (Figura 1). En primer lugar, los pacientes elegibles entraron en un periodo de rodaje con placebo a ciegas de hasta 2 semanas. Los pacientes que cumplían la definición de hipertensión de moderada a grave, durante y al final de este período, entraron en un período abierto, dependiente de la respuesta, de ajuste de dosis de hasta 12 semanas. Si la PAD alcanzaba ≥110 mm Hg en cualquier momento del periodo de rodaje, el investigador podía iniciar el periodo de titulación de dosis, siempre que el paciente hubiera recibido al menos 3 días de tratamiento con placebo. Era obligatorio iniciar el tratamiento activo si la PAD superaba los 115 mm Hg. La dosis de candesartán se tituló según las respuestas individuales. Hubo 5 pasos de titulación a intervalos de 2 semanas (Figura 1), con el objetivo de controlar la PAD sentada a <95 mm Hg. Todos los pacientes recibieron inicialmente candesartán (8 mg una vez al día). Se aumentó a 16 mg una vez al día si no se lograba el control de la PA. Si era necesario, se añadía amlodipino (5 mg una vez al día), seguido de hidroclorotiazida (25 mg una vez al día). Si la PAD era ≥110 mm Hg en cualquier momento del periodo de titulación, los pacientes pasaban al siguiente paso de titulación (siempre que recibieran al menos 3 días de tratamiento con un régimen de dosificación específico). Una vez controlada la PAD (es decir, <95 mm Hg), los pacientes permanecieron con la misma dosis de mantenimiento durante el resto del periodo de titulación de dosis. Los pacientes cuya PAD no pudo ser controlada mediante la titulación de la dosis a <95 mm Hg o cuya PAD se volvió inestable posteriormente (≥100 mm Hg) durante el tratamiento de mantenimiento fueron, a discreción del investigador, retirados del estudio o recibieron medicación antihipertensiva adicional. En esta última circunstancia, todos los demás procedimientos del estudio no se interrumpieron y se administró candesartán cilexetilo de forma continua. Estos pacientes se denominaron grupo especial (o S), y sus resultados se presentan por separado.

Los pacientes que completaron el periodo de titulación de la dosis y cuya PAD estaba controlada a <95 mm Hg y no había superado los 99 mm Hg durante el periodo de tratamiento de mantenimiento entraron en un periodo de retirada de 4 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes del grupo S entraron en el periodo de retirada si su PAD era ≤99 mm Hg al final del periodo de mantenimiento. Los pacientes fueron asignados al azar, con el uso de un código generado por ordenador, para recibir su dosis de candesartán de mantenimiento o un placebo equivalente. El amlodipino y la hidroclorotiazida concomitantes se mantuvieron sin cambios. El cumplimiento de la medicación del estudio se comprobó mediante el recuento de los comprimidos devueltos.

Mediciones de la PA

Los pacientes fueron evaluados en 2 visitas clínicas semanales a lo largo del estudio. Las mediciones de la PA se realizaron después de que los pacientes tuvieran al menos 10 minutos de descanso e inmediatamente antes de la administración de la medicación del estudio; para las mediciones se utilizó el dispositivo oscilométrico semiautomático validado OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd).11 Todas las mediciones de un individuo se tomaron a lo largo del estudio del brazo en el que se encontró la PAD más alta en posición sentada durante el cribado. Se obtuvieron tres mediciones de la PA en posición sentada y dos de pie a intervalos de 2 minutos. Se utilizó como valor de referencia la media aritmética de las 2 últimas mediciones en posición sentada. La frecuencia del pulso se midió con los pacientes sentados y de pie. Se realizó una monitorización continua de la PA ambulatoria de 24 horas (MAPA) al principio y al final del periodo de retirada a doble ciego mediante el uso del dispositivo validado AccuTracker II (Sun Tech Medical Instruments, Carolina del Norte).12

Pruebas de laboratorio

Se obtuvieron muestras de sangre y orina en momentos seleccionados a lo largo del estudio. Las variables que se midieron fueron los electrolitos séricos, la urea, la creatinina, el ácido úrico, la glucosa, el colesterol total, los triglicéridos y el recuento sanguíneo completo. La actividad de la renina plasmática (ARP) y la aldosterona se midieron por radioinmunoanálisis. Se registraron todas las experiencias adversas comunicadas por los pacientes u observadas por el investigador, independientemente de su relación causal con el fármaco del estudio.

Análisis estadístico

Los datos del período de titulación de la dosis se analizaron según la intención de tratar. Los datos del periodo de retirada se analizaron por intención de tratar y por protocolo (que incluía la finalización de este periodo por parte de los pacientes sin violaciones importantes del protocolo). Los datos del grupo S se presentaron por separado. Todos los resultados se expresan como media±SEM.

La tasa de respuesta global al final del período de administración de dosis se calculó como la proporción de pacientes con PAD<95 mm Hg. También se presentaron los cambios de la PAD y de la PA sistólica (PAS) con respecto al valor inicial. Ambos análisis se estratificaron según el tratamiento tomado al final de este periodo. Durante el período de retirada del tratamiento a doble ciego, los datos continuos se analizaron mediante una prueba t de 2 colas no apareada o apareada cuando fue apropiado. Se compararon los cambios medios ajustados de la PAD y la PAS desde el punto de partida (final del período de titulación de la dosis) hasta el punto final (última evaluación disponible) entre los grupos de candesartán cilexetilo y placebo mediante un ANCOVA de 2 vías. Se utilizaron como covariables el tratamiento, el centro y la PA basal. También se utilizó el ANCOVA para analizar las diferencias entre estos grupos en el cambio de la PAD y la PAS ambulatorias. Se utilizó la prueba de la χ2 para comparar los datos demográficos categóricos y los acontecimientos adversos. Se utilizó la regresión múltiple para examinar la asociación de los cambios en la PA y la ARP. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico para las ciencias sociales de la Universidad de Northwestern (SPSS Inc).

Resultados

Un total de 216 pacientes entraron en el período de rodaje. Treinta y uno fueron retirados al final de este periodo, en la mayoría de los casos porque su PAD era <100 mm Hg. Por lo tanto, 185 pacientes entraron en el periodo de dosificación y 162 lo completaron. Veintiséis pacientes fueron retirados durante o al final de este período debido a acontecimientos adversos (n=7), falta de eficacia (n=6, todos en el grupo S), retirada del consentimiento (n=6), muerte (n=1), y otras razones (n=3) o porque se perdieron durante el seguimiento (n=3). Los 159 pacientes restantes (de los cuales 28 eran del grupo S) fueron aleatorizados para continuar el tratamiento con candesartán cilexetilo (n=77) o para recibir placebo (n=82). Cinco pacientes se retiraron posteriormente durante este periodo: 3 del grupo de candesartán cilexetilo (todos ellos por efectos adversos) y 2 del grupo de placebo (por falta de eficacia u otros motivos). Así, 154 pacientes (74 de candesartán cilexetil y 80 de placebo) completaron el estudio. La tabla 1 muestra las características basales de todos los pacientes del estudio. Las características demográficas de los pacientes se mantuvieron similares en cada fase del estudio y no difirieron de forma importante entre los grupos de tratamiento de retirada aleatoria. Los 185 pacientes (130 varones y 55 mujeres) que iniciaron el período de titulación de dosis tenían una edad media de 54,7 años. La duración media de la hipertensión fue de 9,7 años.

Análisis de la eficacia

Período de titulación de dosis

Al final del período de titulación de dosis, 31 pacientes (19,1% de los 162 pacientes que completaron este período) fueron tratados con candesartán cilexetilo (8 mg); 25 (15.4%), con candesartán (16 mg); 47 (29,0%), con candesartán cilexetilo (16 mg) más amlodipino (5 mg); y 29 (17,9%), con candesartán cilexetilo (16 mg) más amlodipino (5 mg) e hidroclorotiazida (25 mg). Los 30 restantes (18,5%) recibieron un tratamiento adicional y se clasificaron como pacientes del grupo S.

La media global de la PAD en sedestación se redujo en esta parte abierta del estudio en 19,8 mm Hg, de 107,8±0,4 mm Hg al inicio a 88,0±0,6 mm Hg al final del periodo de titulación de dosis (Figura 2). La PAS media general en posición sentada se redujo en 32,9 mm Hg, de 174,4±1,3 mm Hg al inicio a 141,5±1,2 mm Hg. Se observó un patrón comparable en todos los subgrupos. Tanto para la PAD como para la PAS, los cambios en las mediciones en bipedestación mostraron un patrón similar al de las mediciones en sedestación, con valores absolutos ligeramente superiores.

Periodo de retirada

Con la exclusión del grupo S, 131 pacientes fueron aleatorizados para continuar el tratamiento con candesartán cilexetil (n=64) o recibir placebo (n=67). Al final del período de suspensión a doble ciego, la PAD media en posición sentada aumentó significativamente (en 7,1±1,0 mm Hg, p<0,0001) en el grupo de placebo (tabla 2, figura 2). En cambio, no hubo cambios significativos en el grupo de candesartán cilexetil (+0,6±1,0 mm Hg, p=0,2735). El ANCOVA mostró que la diferencia entre los grupos de tratamiento era estadísticamente significativa (P<0,0001). Las diferencias entre candesartán cilexetil y placebo también fueron estadísticamente significativas en los subgrupos de pacientes tratados con 8 mg de candesartán cilexetil y los que recibieron 16 mg de candesartán cilexetil más 5 mg de amlodipino (Tabla 2). Los pacientes en los que se sustituyó el placebo por la monoterapia con candesartán cilexetilo (8 mg o 16 mg) mostraron un aumento medio de 9,5±1,8 mm Hg en la PAD, mientras que los que continuaron con la monoterapia activa mostraron un aumento de sólo 1,3±1,6 mm Hg. Los cambios medios en la PAS en sedestación mostraron un patrón comparable a los cambios medios en la PAD. Hubo un aumento medio de 12,5±2,8 mm Hg en la PAS en el grupo de placebo (método de mínimos cuadrados, p<0,0001) y una disminución de 1,1±2,2 mm Hg en el grupo de candesartán cilexetil (p=0,7104); la diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa (ANCOVA, p<0,0001). El análisis de la población por protocolo, o la inclusión de los pacientes del grupo S, no mostró diferencias importantes con respecto al análisis por intención de tratar con respecto a los cambios en la PAD y la PAS.

Se realizó una monitorización ambulatoria de la presión arterial

PAM al principio y al final del periodo de retirada para 106 pacientes, de los cuales 86 habían respondido a la titulación de la dosis y 20 pertenecían al grupo S. Excluyendo al grupo S, la media de la PAD en 24 horas fue de 78,8±1,1 mm Hg en el grupo de placebo (n=48) y de 81,7±1,2 mm Hg en el grupo de candesartán cilexetil (n=38). Cuatro semanas después, no hubo cambios en la media de la PAD en el grupo de candesartán cilexetil, en comparación con un aumento de 6,4±0,92 mm Hg en el grupo de placebo (figura 3). La diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa (p=0,0001) y siguió siéndolo al incluir el grupo S en el análisis. La diferencia entre el tratamiento con candesartán cilexetilo y el placebo en el periodo de retirada también fue estadísticamente significativa en los grupos tratados con 8 mg de candesartán cilexetilo (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg de candesartán cilexetilo (+7,6 mm Hg, P=0,0063) o la triple terapia (+7,2 mm Hg, P=0,0205) durante la titulación de la dosis. Se observó un patrón de resultados similar en los cambios de la PAS, con aumentos significativamente mayores en los receptores de placebo que en los que continuaron el tratamiento con 8 mg de candesartán cilexetilo o la triple terapia (P<0,05).

PRA y aldosterona

Tras 4 semanas de retirada de candesartán cilexetil, se produjo una disminución de 1,94 ng/mL por hora en la media de la ARP en los receptores de placebo, en comparación con ningún cambio en los pacientes que continuaron el tratamiento con candesartán cilexetil (P=0,017 entre los grupos, Figura 2). Los niveles medios de aldosterona en plasma aumentaron en el grupo de placebo (en 68 pmol/L) y en el grupo de tratamiento activo (en 31 pmol/L), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa entre los grupos. En el grupo de placebo, hubo una correlación significativa entre el nivel de ARP al final de la retirada de candesartán cilexetil y el aumento de la PAD (r=0,21, p=0,06) y la PAS (r=0,29, p<0,05; Figura 4) que se produjo al dejar de tomar candesartán. Mediante un análisis multivariante, el nivel de ARP al final de la retirada seguía siendo un predictor significativo del aumento de la PAS en el grupo de placebo tras ajustar por edad, sexo, raza e índice de masa corporal. No se encontró una correlación similar para el cambio en los niveles de aldosterona en plasma.

Tolerabilidad

Un total de 87 (47.El 0% de los 185 pacientes experimentaron un total de 219 acontecimientos adversos durante el periodo de dosificación. El acontecimiento adverso más frecuentemente observado durante este periodo fue el dolor de cabeza, seguido de la infección de las vías respiratorias superiores, el cansancio, el aumento de los niveles plasmáticos de creatinina quinasa, los mareos, el letargo y la tos. Sólo 13 acontecimientos adversos (5,9%) se clasificaron como probable o definitivamente relacionados con el tratamiento del estudio. Durante el periodo de retirada a doble ciego, 41 (25,8%) de 159 pacientes experimentaron un total de 71 acontecimientos adversos. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos durante el tratamiento con candesartán cilexetil (24 de 77, 31,2%) o con placebo (17 de 82, 20,7%; P=0,1327). De nuevo, el dolor de cabeza fue el acontecimiento adverso más frecuente. Sólo 4 (5,6%) de los 71 acontecimientos adversos se clasificaron como probable o definitivamente relacionados con el tratamiento del estudio. Los acontecimientos adversos fueron la causa principal de la retirada de 10 pacientes del estudio y una causa secundaria de la retirada de otros 5.

Discusión

El presente estudio demuestra que candesartán cilexetilo es una monoterapia antihipertensiva eficaz en muchos pacientes con hipertensión esencial de moderada a grave. Además, el fármaco también es eficaz en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida en pacientes que no responden a la monoterapia.

El uso de un estudio de retirada a doble ciego, una vez que se ha controlado la PA en estos pacientes más resistentes, se ha utilizado con poca frecuencia en el pasado, pero tiene varias ventajas en el sentido de que permite evaluar la eficacia de un único tratamiento por sí mismo y junto con otra terapia. La mayoría de los estudios previos de dosificación de otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II tipo 1 en la hipertensión de moderada a grave han utilizado un diseño abierto no controlado.56 Dichos estudios no pueden excluir la posibilidad de que las reducciones de la PA se deban a mediciones repetidas o a otros fármacos añadidos dentro de los regímenes combinados. En cambio, el presente estudio concluyó con un periodo de retirada aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para permitir una evaluación imparcial del efecto del candesartán cilexetilo en el control de la PA. La contribución antihipertensiva del candesartán cilexetilo queda claramente demostrada por los datos del periodo de retirada, en el que el fármaco mantuvo eficazmente el control de la PA alcanzado tras la titulación de la dosis, mientras que el placebo no lo hizo. En general, la sustitución de un placebo por la monoterapia con candesartán cilexetil o por el tratamiento combinado dio lugar a aumentos estadísticamente significativos de la PAD y la PAS medias al cabo de 4 semanas, mientras que no se produjeron cambios significativos en los pacientes que continuaron con el tratamiento con candesartán cilexetil. La sustitución de la monoterapia con candesartán cilexetilo por placebo dio lugar a un aumento de la PAD de 9,5 mm Hg en comparación con un aumento de sólo 1,3 mm Hg en los pacientes que siguieron con el tratamiento activo. Sin embargo, la sustitución del placebo por el candesartán cilexetil en los regímenes combinados dio lugar a aumentos menores. Esto puede explicarse por el hecho de que los pacientes de los grupos de regímenes combinados no respondieron suficientemente a la monoterapia con candesartán en primer lugar.

Los datos de la MAPA obtenidos en el presente estudio apoyan otras evidencias que indican que candesartán cilexetil tiene una duración de acción de 24 horas.13

La caída de la ARP en el grupo en el que se retiró candesartán es la inversa del aumento de la ARP que se observa al iniciar un antagonista de los receptores de tipo 1 de la angiotensina II. Esto se debe a la inhibición de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la liberación de renina. La relación significativa entre el nivel de ARP tras la retirada del candesartán y el aumento de la PA que se produjo al suspender el candesartán apoya el concepto de que la actividad del sistema renina-angiotensina es predictiva de la respuesta antihipertensiva del candesartán. De hecho, el nivel de ARP al final de la retirada seguía siendo un predictor significativo del aumento de la PA sistólica en el grupo en el que se retiró el candesartán tras ajustar por edad, sexo, raza e índice de masa corporal. Se trata de la primera observación de una relación de este tipo en un número relativamente grande de sujetos hipertensos. La ausencia de un cambio significativo en los niveles de aldosterona en plasma al retirar el candesartán coincide con otras observaciones de que los antagonistas de los receptores de angiotensina II tipo 1 no parecen afectar a los niveles de aldosterona.14 En cambio, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina suelen reducir los niveles de aldosterona.15 La explicación de esta diferencia no está clara, ya que el receptor suprarrenal de la angiotensina II de tipo 1 está unido a sus antagonistas16 y se cree que es importante en la regulación de la secreción de aldosterona.

En conclusión, candesartán cilexetil es eficaz en el tratamiento de la hipertensión esencial de moderada a grave. El fármaco puede combinarse eficazmente con antagonistas del calcio y/o diuréticos en pacientes cuya hipertensión es resistente a la monoterapia.

Apéndice A1

Además de los autores, el Grupo de Investigadores de Candesartán del Reino Unido e Israel incluye a las siguientes personas e instituciones. De Israel: Prof. Shmuel Oren, Universidad de Tel-Aviv, Instituto de Cardiología Preventiva; Prof. Joseph B. Rosenfeld y Dr. G Bott-Kanner, Universidad de Tel-Aviv, Instituto de Epidemiología Clínica; y Prof. Reuven Zimlichman y Dr. Bernard I. Chazan, Centro Médico Edith Wolfson, Departamento de Medicina. Del Reino Unido: Dr. Henry L. Elliott, Universidad de Glasgow, Departamento de Medicina y Terapéutica; Prof. G. Dennis Johnston, Universidad de Queens de Belfast, Departamento de Terapéutica y Farmacología; Prof. Michael Joy, Hospital St. Peter, Departamento de Cardiología; Dr. Philip S. Lewis, Hospital Stepping Hill, Centro de Investigación de la Presión Arterial y el Corazón; Dr. Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Departamento de Cardiología; Dr. Jorg E.F. Pohl, Hospital General de Leicester, Departamento de Medicina; Prof. Peter C. Rubin, Universidad de Nottingham, Departamento de Terapéutica; Dr. Peter R. Jackson y Dra. Erica J. Wallis, Hospital Royal Hallamshire, Farmacología Clínica y Terapéutica; Prof. Peter S. Sever, Colegio Imperial de Medicina, Hospital St. Webb, Universidad de Edimburgo, Departamento de Ciencias Médicas; Dr. John Webster, Universidad de Aberdeen, Departamento de Medicina y Terapéutica; y Prof. Robert Wilkinson, Hospital Freeman, Departamento de Farmacología.

Notas