By Leave a Comment on Estrategias de tratamiento inicial para el cáncer de pulmón con mutación del EGFR

Introducción

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, tanto en hombres como en mujeres.1 Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) avanzado tratados con inhibidores de la tirosina quinasa (ITC), como gefitinib, erlotinib y afatinib, muestran una mejor supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con la quimioterapia estándar como tratamiento de primera línea.2-5 Lamentablemente, los pacientes desarrollan resistencia a través de múltiples vías, incluidas las mutaciones adquiridas del EGFR, como la T790M.6 Para combatir esta resistencia, se han desarrollado TKIs del EGFR de segunda y tercera generación. Con el fin de prevenir o retrasar el desarrollo de la resistencia, se han investigado múltiples estrategias, como la combinación de pulsos de alta dosis con una terapia continua de bajas dosis de TKI para el EGFR o la combinación de vías de señalización de derivación, como en el caso de la inhibición combinada de EGFR y MET.7 El desarrollo de los TKI de tercera generación ha mejorado los resultados de los pacientes; sin embargo, la resistencia terapéutica sigue produciéndose. A medida que aumentan las opciones terapéuticas, deben tenerse en cuenta los datos disponibles a la hora de elegir un tratamiento de primera línea.

Opciones actuales para la terapia de primera línea

Los TKIs del EGFR se han establecido como terapia de primera línea para los pacientes con pulmón mutante metastásico del EGFR. Diferenciar entre estas opciones de tratamiento requiere una evaluación de los estudios que se han realizado.
El ensayo IPASS lideró el campo, y fue un ensayo aleatorizado de fase 3 que comparó gefitinib con carboplatino y paclitaxel en 1.217 exfumadores sin tratamiento previo o exfumadores ligeros con
CPNM avanzado, pero no requirió mutación del EGFR. El criterio de valoración principal fue la SLP, y a los 12 meses, la SLP fue del 24,9% con gefitinib y del 6,7% con carboplatino/paclitaxel. En el subgrupo de pacientes con una mutación del EGFR, la SLP fue significativamente mayor entre los que recibieron gefitinib.2 Es importante destacar que los pacientes sin mutación del EGFR tuvieron una mejor SLP con la quimioterapia, lo que pone de manifiesto la importancia de realizar pruebas moleculares para detectar mutaciones activadoras del EGFR.
Un ensayo aleatorizado de fase 3 comparó gefitinib frente a carboplatino/paclitaxel en pacientes no tratados previamente con CPNM metastásico con mutación del EGFR.8 El análisis de los primeros 200 pacientes reveló que la SLP fue significativamente más larga en los pacientes del grupo de gefitinib, lo que dio lugar a una finalización temprana. El grupo de gefitinib tuvo una mediana de SLP de 10,8 frente a 5,4 meses en el grupo de quimioterapia y una mayor tasa de respuesta del 73,7% frente al 30,7%.
Un tercer estudio que comparaba gefitinib y cisplatino más docetaxel obtuvo resultados similares.9 En este estudio aleatorizado de fase 3 participaron 177 pacientes no tratados previamente y diagnosticados de CPNM en estadio IIIB/IV o recidiva postoperatoria con mutaciones del EGFR y se evaluó la SLP como criterio de valoración principal. El grupo de gefitinib tuvo una mediana de SLP significativamente más larga en comparación con el grupo de cisplatino más docetaxel (9,2 frente a 6,3 meses).
Un ensayo aleatorizado de fase 3 comparó erlotinib con carboplatino/gemcitabina en 165 pacientes con CPNM en estadio IIIB/IV y mutaciones del EGFR.5 El análisis de la SLP incluyó a 82 pacientes en el grupo de erlotinib y 72 en el grupo de quimioterapia. La mediana de la SLP fue significativamente más larga en los pacientes tratados con erlotinib que en los tratados con quimioterapia (13,1 frente a 4,6 meses).

El ensayo EURTAC comparó erlotinib frente a quimioterapia basada en platino para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM avanzado con mutaciones del EGFR en un ensayo aleatorizado de fase 3.10 En ese estudio, 86 pacientes recibieron erlotinib y 87 recibieron quimioterapia estándar. El análisis intermedio previsto demostró que el estudio cumplía su criterio de valoración primario y se interrumpió la inscripción. La mediana de la SLP en el grupo de erlotinib fue de 9,7 meses, frente a los 5,2 meses del grupo de quimioterapia.
El estudio LUX-Lung 3 fue un ensayo aleatorizado de fase 3 en el que se comparó afatinib con pemetrexed/cisplatino en pacientes con CPNM en estadio IIIB/IV positivos al EGFR previamente
. En el estudio participaron 345 pacientes que fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 y estratificados según la mutación del EGFR (deleción del exón 19, L858R u otra). La mediana de la SLP fue de 11,1 meses para el grupo de afatinib y de 6,9 meses para el grupo de quimioterapia. La mediana de la SLP entre los pacientes con deleciones del exón 19 y L858R fue de 13,6 meses para afatinib y de 6,9 meses para la quimioterapia. El ensayo LUX-Lung 6 aleatorizó a 364 pacientes con CPNM en estadio IIIB/IV positivo a la mutación del EGFR que no habían sido tratados previamente para que recibieran afatinib (242 pacientes) o gemcitabina-cisplatino (122 pacientes) en una proporción de 2:1 y estratificó a los pacientes según la mutación del EGFR (deleción del exón 19, L858R u otra).4 La mediana de la SLP en el grupo de afatinib fue de 11,0 meses y de 5.La mediana de la SLP en el grupo de afatinib fue de 11,0 meses y de 5,6 meses en el grupo de gemcit- abina-cisplatino.
Un análisis conjunto de LUX-Lung 33 y LUX-Lung 64 incluyó a 631 de los 709 pacientes asignados al azar y evaluó la supervivencia global (SG) en pacientes con mutaciones del exón 19 (n = 355) y del exón 21 (n = 276).11 La SG fue significativamente más larga en los tumores con deleción del 19 en el grupo de afatinib que en el grupo de quimioterapia (31,7 frente a 20,7 meses). No hubo diferencias significativas por grupo de tratamiento para los pacientes con tumores EGFR L858R positivos. Este estudio demostró que la SG mejoró en los pacientes con mutaciones del19 del EGFR en el grupo de afatinib.11
El ensayo LUX-Lung 7 fue un ensayo aleatorizado de fase 2B que comparó el tratamiento de primera línea con afatinib o gefitinib en pacientes con CPNM estadio IIIB/IV con mutación del EGFR.12 En el estudio, 160 pacientes recibieron afatinib y 159 pacientes recibieron gefitinib hasta la progresión de la enfermedad. La SLP fue de 11,0 meses con afatinib y de 10,9 meses con gefitinib, y la mediana del tiempo

hasta el fracaso del tratamiento fue de 13,7 meses con afatinib y de 11,5 meses con gefitinib, y los resultados fueron estadísticamente significativos. Además, la supervivencia aumentó con afatinib en 27,9 frente a 24,5 meses, pero el resultado no fue significativo.13

Las opciones actuales de primera línea con afatinib, erlotinib y gefitinib ofrecen mejores resultados que la quimioterapia estándar en pacientes con CPNM con mutación del EGFR. Las toxicidades son manejables y suelen incluir sarpullido, toxicidad cutánea y diarrea.2-5 A pesar del beneficio para los pacientes, la progresión se produce invariablemente, por lo que debemos considerar nuevas estrategias que puedan aumentar la supervivencia.=

Opciones de primera línea emergentes

La mejora de los resultados para los pacientes puede requerir una terapia combinada o inhibidores de nueva generación que puedan prevenir o superar los mecanismos de resistencia. Las estrategias con resultados iniciales incluyen la combinación de erlotinib y bevacizumab, afatinib y cetuximab, y osimertinib como tratamiento de primera línea para el CPNM con mutaciones del EGFR, y se están investigando otros agentes y combinaciones.
Un estudio aleatorizado de fase 2 en 154 pacientes con CPNM no escamoso en estadio IIIB/ IV o recurrente con mutaciones del EGFR y sin tratamiento previo para la enfermedad avanzada comparó erlo- tinib solo frente a erlotinib más bevacizumab.14 La mediana de la SLP fue de 16,0 meses en el grupo de erlotinib más bevacizumab y de 9,7 meses en el grupo de erlotinib solo. Se están realizando estudios adicionales para confirmar estos resultados y evaluar las toxicidades.
Osimertinib, un TKI del EGFR de tercera generación, está aprobado como tratamiento para los pacientes con resistencia al TKI del EGFR debido a la aparición de la mutación T790M, y ha demostrado una tasa de respuesta objetiva (ORR) superior al
50%.15 Con la hipótesis de que el tratamiento temprano con osimertinib puede prevenir la aparición de la T790M como mecanismo de resistencia y mejorar la SLP, se estudiaron cohortes utilizando osimertinib como tratamiento de primera línea. Sesenta pacientes de dos cohortes de expansión de fase 1 del ensayo original AURA recibieron 80 mg al día (n = 30) o 160 mg al día (30 pacientes) de osimertinib como tratamiento de primera línea. La RUP fue del 77%. La mediana de la SLP fue de 19,3 meses para la dosis de 160 mg, y aún no se ha alcanzado para la dosis de 80 mg.16 Estos primeros datos son prometedores, y un ensayo de fase 3 (FLAURA) está evaluando la eficacia de osimertinib en pacientes con CPNM con mutaciones del EGFR no tratados (NCT02296125).

Afatinib más cetuximab demostró actividad clínica en cánceres de pulmón con mutaciones del EGFR con resistencia adquirida en comparación con gefitinib o erlotinib, tanto con mutaciones T790M como sin ellas, en un estudio de fase 1b.17 Esta combinación se está estudiando ahora como terapia de primera línea para el CPNM con mutación en el EGFR (NCT02438722).
Las metástasis en el sistema nervioso central (SNC), incluida la carcinomatosis leptomaligna, son un reto en los pacientes con cáncer de pulmón con mutación en el EGFR. La progresión dentro del cerebro a menudo se produce en ausencia de crecimiento sistémico del tumor debido a una concentración inadecuada del fármaco en el SNC. Se ha demostrado que el erlotinib en dosis de pulso se tolera a la vez que aumenta su penetración en el cerebro.18,19 En un estudio de fase 1 se evaluó el erlotinib en dosis de pulso dos veces a la semana, a razón de 1.200 mg los días 1 y 2, seguido de 50 mg los días 3 a 7, en pacientes de CPNM sin tratamiento previo con mutaciones del EGFR.20 El estudio demostró una supervivencia y unas respuestas similares a las observadas en los ensayos de fase 3, pero de los 34 pacientes inscritos, ninguno tuvo progresión en una metástasis no tratada ni desarrolló nuevas metástasis en el SNC mientras estaba en estudio. Está previsto realizar ensayos adicionales para evaluar la actividad de los inhibidores del EGFR de nueva generación en pacientes con metástasis en el SNC.

Direcciones futuras

El uso de los TKI del EGFR es eficaz, pero los pacientes desarrollan resistencia, en la mayoría de los casos debido a la T790M. El análisis molecular de las células tumorales circulantes o del ADN libre de células puede proporcionar una estrategia para controlar los cambios en los genotipos tumorales y el desarrollo de mutaciones resistentes a los fármacos durante el tratamiento. Un estudio descubrió que la T790M era detectable en las biopsias tumorales previas al tratamiento y en las células tumorales circulantes durante el mismo, y que las mutaciones T790M se asociaban a una reducción de la SLP (7,7 frente a 16,5 meses), y que un aumento del número de células con mutaciones T790M se correlacionaba con la progresión de la enfermedad21. Estos ensayos ayudarán a aclarar el uso óptimo de los TKI en el CPNM con mutación EGFR positiva, y los estudios futuros abordarán la cuestión de la secuencia adecuada de la terapia para proporcionar los mejores resultados a los pacientes. El momento en que se utilicen los inhibidores del EGFR de tercera generación, como el uso temprano de osimertinib, probablemente dará lugar a nuevos mecanismos de resistencia; la aparición de la mutación C797S del EGFR es un ejemplo.22 Se necesitarán estudios adicionales para comprender estos mecanismos y las terapias para superar la resistencia.
Filiación de los autores: Emily A. Barber trabaja en la Universidad de California, Irvine, y Karen L. Reckamp trabaja en el City of Hope Comprehensive Cancer Center.
Declaraciones de los autores: Karen Reckamp revela que ha prestado servicios de consultoría a Amgen, Ariad, Astellas, Nektar, y que ha recibido apoyo a la investigación (a la institución) de Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Dirigir la correspondencia a: Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. teléfono: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; correo electrónico: [email protected].

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