Los verdaderos mamíferos placentarios (el grupo de la corona que incluye a todos los placentarios modernos) surgieron a partir de los miembros del grupo madre del clado Eutheria, que existía al menos desde el Jurásico Medio, unos 170 MYA. Estos primeros euterios eran pequeños, comedores de insectos nocturnos, con adaptaciones para la vida en los árboles.
Los verdaderos placentarios pueden haberse originado en el Cretácico tardío alrededor de 90 MYA, pero los primeros fósiles indiscutibles son del Paleoceno temprano, 66 MYA, tras el evento de extinción del Cretácico-Paleógeno. Se creía que la especie Protungulatum donnae era un talo-ungulado conocido 1 metro por encima del límite Cretácico-Paleógeno en el estrato geológico que marca el evento de extinción Cretácico-Paleógeno y Purgatorius, anteriormente considerado un talo-primate, aparece no más de 300.000 años después del límite K-Pg; ambas especies, sin embargo, se consideran ahora euterios no placentarios. La rápida aparición de los placentarios tras la extinción masiva de finales del Cretácico sugiere que el grupo ya se había originado y sufrido una diversificación inicial en el Cretácico Superior, como sugieren los relojes moleculares. Los linajes que conducen a Xenarthra y Afrotheria probablemente se originaron alrededor de 90 MYA, y Boreoeutheria sufrió una diversificación inicial alrededor de 70-80 MYA, produciendo los linajes que eventualmente conducirían a los primates, roedores, insectívoros, artiodáctilos y carnívoros modernos.
Sin embargo, los miembros modernos de los órdenes placentarios se originaron en el Paleógeno alrededor de 66 a 23 MYA, tras el evento de extinción Cretácico-Paleógeno. La evolución de los órdenes de la corona, como los primates, roedores y carnívoros modernos, parece ser parte de una radiación adaptativa que tuvo lugar cuando los mamíferos evolucionaron rápidamente para aprovechar los nichos ecológicos que quedaron abiertos cuando la mayoría de los dinosaurios y otros animales desaparecieron tras el impacto del asteroide Chicxulub. Al ocupar nuevos nichos, los mamíferos aumentaron rápidamente su tamaño corporal y empezaron a ocupar los nichos de grandes herbívoros y grandes carnívoros que habían quedado libres tras la diezma de los dinosaurios. Los mamíferos también explotaron nichos que los dinosaurios nunca habían tocado: por ejemplo, los murciélagos desarrollaron el vuelo y la ecolocalización, lo que les permitió ser insectívoros nocturnos y aéreos muy eficaces; y las ballenas ocuparon primero los lagos y ríos de agua dulce y luego se adentraron en los océanos. Los primates, por su parte, adquirieron manos y pies especializados en agarrar ramas, y ojos grandes con una visión más aguda que les permitió buscar comida en la oscuridad.
La evolución de los placentarios terrestres siguió caminos diferentes en los distintos continentes, ya que no pueden cruzar fácilmente grandes masas de agua. Una excepción son los placentarios más pequeños, como los roedores y los primates, que abandonaron Laurasia y colonizaron África y luego Sudamérica a través del rafting.
En África, la Afrotheria sufrió una importante radiación adaptativa, que dio lugar a los elefantes, las musarañas elefante, los tenrecs, los topos dorados, los aardvarks y los manatíes. En Sudamérica se produjo un acontecimiento similar, con la radiación del Xenarthra, que dio lugar a los modernos perezosos, osos hormigueros y armadillos, así como a los extintos perezosos terrestres y gliptodontes. La expansión en Laurasia estuvo dominada por Boreoeutheria, que incluye primates y roedores, insectívoros, carnívoros, perisodáctilos y artiodáctilos. Estos grupos se expandieron más allá de un solo continente cuando se formaron puentes terrestres que unían África con Eurasia y Sudamérica con Norteamérica.