Como biólogo molecular, se empieza por aprender los fundamentos del código del ADN. Lo primero es leer y traducir el código, y luego puedes pasar a hacer tu propia edición cuidadosa usando cortar y pegar y copiar y pegar. Una vez que hayas adquirido estas habilidades, podrás manipular genes, genomas y proteínas para examinar cómo «funcionan» las células y ajustar su funcionamiento. La potencia, versatilidad y asequibilidad de estas técnicas han mejorado a pasos agigantados en los últimos años, en paralelo a las mejoras en las tecnologías de la información. Por ejemplo, la secuenciación del ADN, o la capacidad de «leer» un genoma completo, está ahora al alcance de cualquier equipo de investigación con recursos razonables.
Las técnicas son importantes, pero es realmente lo que se hace con ellas lo que puede capturar la imaginación. El descubrimiento de genes clave asociados a enfermedades, a menudo muchos años después de que se conozcan las consecuencias de su acción, o inacción, ha sido una fuente de inspiración para mí personalmente. En particular, recuerdo haber leído sobre la identificación del gen de la fibrosis quística en 1989, cuando empecé mi doctorado, y haber oído hablar de la identificación del gen de la leptina, vinculado a la obesidad, como postdoc en 1995. Luego vi el impacto que podía tener el descubrimiento de genes en mi propia comunidad de parasitología molecular: los genes var del parásito de la malaria en 1995, el gen asociado a la resistencia al suero humano del tripanosoma africano en 1998 y el transportador de resistencia a la cloroquina del parásito de la malaria en 2000 son sólo algunos ejemplos. Sin embargo, sigue siendo un reto identificar los genes que intervienen en un proceso concreto de interés. El descubrimiento de un nuevo e importante gen es también sólo el primer paso en la investigación destinada a comprender plenamente su función y su potencial como objetivo terapéutico o candidato a la vacunación, por ejemplo. Sin embargo, los retos pendientes son precisamente los que siguen impulsando la innovación tecnológica en las ciencias de la vida.
Entonces, ¿cuál es la situación de los parásitos tripanosomátidos unicelulares en los que trabajamos en Dundee? Estas células altamente móviles, de aproximadamente 1/50 de milímetro de longitud, se propagan entre los mamíferos por medio de insectos chupadores de sangre. Tienen un impacto devastador en los pobres del mundo, causando las «enfermedades tropicales desatendidas» tripanosomiasis africana, enfermedad de Chagas y las leishmaniasis. Las consecuencias de esta gama de enfermedades humanas y animales son cientos de miles de muertes cada año y alrededor de un millón de casos al año de las lesiones desfigurantes asociadas a la leishmaniasis cutánea. Los tripanosomas también limitan gravemente la importación de caballos, vacas, ovejas y cabras susceptibles en toda África.
Nos hemos centrado en los tripanosomas africanos en particular y vemos que las adaptaciones antiparasitarias en el huésped y los fármacos antiparasitarios están constantemente amenazados por la obsolescencia en la «carrera armamentística» entre nosotros y los parásitos. Con la esperanza de ayudar a ganar la ventaja en esta carrera, adaptamos un enfoque de cribado genético que nos permite examinar cada gen del parásito para ver su papel en la acción de los fármacos y la resistencia a los mismos. Esto reveló >50 nuevos genes vinculados a fármacos de uso clínico. Los fármacos nifurtimox y eflornitina, por ejemplo, se utilizan ampliamente como terapia combinada. Confirmamos que el nifurtimox es convertido en un fármaco más potente por una enzima del parásito y, como también informaron otros grupos de forma independiente, descubrimos que la eflornitina es absorbida por un transportador de aminoácidos del parásito.
Se descubrió que un fármaco mucho más antiguo, la suramina, entra en la célula a través de una proteína de superficie del parásito. Este fue un descubrimiento especialmente satisfactorio porque Paul Ehrlich, «el padre de la quimioterapia», que desarrolló tanto la hipótesis de la «bala mágica» como los precursores de la suramina hace más de 100 años, declaró: «Cuando conozcamos la mayoría de los quimiorreceptores de un tipo particular de parásito… tendremos grandes posibilidades de atacar simultáneamente con varias agencias» (Ehrlich, 1913). Así pues, hemos encontrado uno de los «quimiorreceptores» de Ehrlich, y esto presenta de hecho nuevas oportunidades para el desarrollo terapéutico.
Otro hallazgo relacionado con otros dos fármacos antiguos para los que se había informado de resistencia cruzada hace más de 60 años. Esta resistencia cruzada al melarsoprol y a la pentamidina se relacionó con un defecto en una acuagliceroporina, otro transportador de membrana del parásito. La resistencia al melarsoprol, un fármaco bastante tóxico pero por lo demás eficaz que contiene arsénico, se había observado en hasta el 50% de los pacientes en algunas zonas. Los equipos que recogieron y almacenaron parásitos resistentes de toda África pudieron identificar rápidamente defectos en este transportador y remontarlos a mediados de la década de 1970. Así, ahora se conocen los cambios genéticos que permitieron a los tripanosomas resistir a esta terapia concreta, se puede investigar en detalle el impacto de estos cambios y se puede hacer un seguimiento eficaz de la propagación y distribución de los parásitos resistentes.
Es bastante notable cómo los procesos biológicos se vuelven frecuentemente accesibles experimentalmente de forma imprevista, probablemente porque todavía tenemos mucho que aprender sobre muchos de ellos. Esta ha sido también mi experiencia personal. En el caso de nuestros propios hallazgos, fue nuestro trabajo sobre la reparación del ADN lo que nos permitió desarrollar el enfoque de cribado genético descrito anteriormente. Además, nuestra motivación inicial para desarrollar este enfoque fue el deseo de abordar una cuestión de expresión génica completamente diferente; afortunadamente, pudimos iniciar colaboraciones con colegas que ya eran expertos establecidos en la resistencia a los fármacos.
Lo que está claro es que conocer cómo funcionan los fármacos y cómo dejan de funcionar ayuda a mejorar las perspectivas de idear terapias más eficaces y duraderas y también mejora las perspectivas de controlar y abordar la resistencia cuando surge. Como principales «investigadores básicos», en colaboración con los socios de la Unidad de Descubrimiento de Fármacos de Dundee, seguiremos esforzándonos por descubrir y diseccionar la biología farmacológica de los tripanosomátidos. De hecho, ahora se dispone de herramientas y tecnologías para investigar estas interacciones químico-biológicas con un mayor rendimiento que nunca antes.
Como nuestro trabajo se basa continuamente en el trabajo y los descubrimientos de muchos colegas -me temo que son demasiados para mencionarlos-, termino reiterando lo que probablemente sea bastante obvio: el impacto contra estos y otros patógenos humanos y animales requiere una comunidad de investigadores, una masa crítica, una interacción abierta, colaboración y acceso a una tecnología potente, tanto a nivel básico como traslacional. Lo que también está claro es que los experimentos con patógenos seguirán aportando conocimientos de relevancia mucho más amplia para las ciencias de la vida y más allá.
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https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005430.g001