En tant que biologiste moléculaire, vous commencez par apprendre les bases du code de l’ADN. La lecture et la traduction du code viennent en premier, puis vous pouvez passer à la réalisation de votre propre édition minutieuse en utilisant le couper-coller et le copier-coller. Une fois ces compétences acquises, vous pouvez manipuler les gènes, les génomes et les protéines pour examiner comment les cellules « fonctionnent » et pour ajuster leur fonctionnement. La puissance, la polyvalence et le caractère abordable de ces techniques se sont améliorés à pas de géant ces dernières années, parallèlement aux progrès des technologies de l’information. Par exemple, le séquençage de l’ADN, ou la capacité de « lire » un génome entier, est désormais accessible à toute équipe de recherche disposant de ressources raisonnables.
Les techniques sont importantes, mais c’est vraiment ce que vous faites avec elles qui peut captiver l’imagination. La découverte de gènes clés associés à des maladies, souvent de nombreuses années après que les conséquences de leur action, ou inaction, sont connues, a été une source d’inspiration pour moi personnellement. En particulier, je me souviens d’avoir lu l’identification du gène de la mucoviscidose en 1989, au début de mon doctorat, et d’avoir entendu parler de l’identification du gène de la leptine, lié à l’obésité, en tant que post-doc en 1995. Ensuite, j’ai vu l’impact que la découverte de gènes pouvait avoir sur ma propre communauté de parasitologie moléculaire : les gènes var du parasite du paludisme en 1995, le gène associé à la résistance du trypanosome africain au sérum humain en 1998 et le transporteur de la résistance à la chloroquine du parasite du paludisme en 2000 ne sont que quelques exemples. Il reste cependant difficile d’identifier les gènes impliqués dans un processus d’intérêt particulier. La découverte d’un nouveau gène important n’est également que la première étape d’une recherche visant à comprendre pleinement sa fonction et son potentiel en tant que cible thérapeutique ou candidat à la vaccination, par exemple. Les défis à relever, cependant, sont exactement ceux qui continuent à stimuler l’innovation technologique dans les sciences de la vie.
Quelle est donc la situation des parasites trypanosomatides unicellulaires sur lesquels nous travaillons à Dundee ? Ces cellules très mobiles, d’environ 1/50e de millimètre de long, sont propagées entre les mammifères par des insectes suceurs de sang. Elles ont un impact dévastateur sur les populations pauvres du monde, causant les « maladies tropicales négligées » que sont la trypanosomiase africaine, la maladie de Chagas et les leishmanioses. Les conséquences de cette série de maladies humaines et animales sont des centaines de milliers de décès chaque année et environ un million de cas par an de lésions défigurantes associées à la leishmaniose cutanée. Les trypanosomes limitent également fortement l’importation de chevaux, de bovins, de moutons et de chèvres sensibles à travers l’Afrique.
Nous nous sommes concentrés sur les trypanosomes africains en particulier et nous voyons que les adaptations antiparasitaires de l’hôte et les médicaments antiparasitaires sont constamment menacés d’obsolescence dans la « course aux armements » entre nous et les parasites. Dans l’espoir d’aider à prendre le dessus dans cette course, nous avons adapté une approche de criblage génétique qui nous permet d’étudier chaque gène parasite pour déterminer son rôle dans l’action et la résistance aux médicaments. Cette méthode a révélé >50 nouveaux gènes liés à des médicaments utilisés en clinique. Les médicaments nifurtimox et eflornithine, par exemple, sont largement utilisés comme thérapie combinée. Nous avons confirmé que le nifurtimox est converti en un médicament plus puissant par une enzyme parasitaire et, comme l’ont également rapporté indépendamment d’autres groupes, nous avons découvert que l’éflornithine est absorbée par un transporteur d’acides aminés parasitaire.
On a découvert qu’un médicament beaucoup plus ancien, la suramine, entrait en stop dans la cellule sur une protéine de surface parasitaire. Il s’agit d’une découverte particulièrement satisfaisante, car Paul Ehrlich, « le père de la chimiothérapie », qui a développé l’hypothèse de la « balle magique » et les précurseurs de la suramine il y a plus de 100 ans, a déclaré : « Lorsque nous connaîtrons la majorité des chimiorécepteurs d’un type particulier de parasite… nous aurons des possibilités étendues d’attaque simultanée par diverses agences » (Ehrlich, 1913). Nous avons donc trouvé l’un des « chimiorécepteurs » d’Ehrlich, et cela présente effectivement de nouvelles possibilités de développement thérapeutique.
Une autre découverte concernait deux autres vieux médicaments pour lesquels une résistance croisée avait été signalée il y a plus de 60 ans. Cette résistance croisée au mélarsoprol et à la pentamidine était liée à un défaut dans une aquaglycéroporine, un autre transporteur membranaire du parasite. La résistance au mélarsoprol, un médicament plutôt toxique mais autrement efficace contenant de l’arsenic, avait été observée chez jusqu’à 50 % des patients dans certaines régions. Les équipes qui ont collecté et stocké des parasites résistants dans toute l’Afrique ont pu identifier rapidement les défauts de ce transporteur et remonter jusqu’au milieu des années 1970. Ainsi, les changements génétiques qui ont permis aux trypanosomes de résister à cette thérapie particulière sont maintenant connus, l’impact de ces changements peut être étudié en détail, et la propagation et la distribution des parasites résistants peuvent être surveillées efficacement.
Il est assez remarquable de voir comment les processus biologiques deviennent fréquemment accessibles expérimentalement de manière inattendue, probablement parce que nous avons encore beaucoup à apprendre sur beaucoup d’entre eux. C’est également mon expérience personnelle. Dans le cas de nos propres découvertes, ce sont nos travaux sur la réparation de l’ADN qui nous ont permis de développer l’approche de dépistage génétique décrite ci-dessus. En outre, notre motivation initiale pour développer cette approche était le désir de nous attaquer à une question d’expression génétique complètement différente ; heureusement, nous avons pu initier des collaborations avec des collègues qui étaient déjà des experts établis en matière de résistance aux médicaments.
Ce qui est clair, c’est que le fait de savoir comment les médicaments fonctionnent et comment ils cessent de fonctionner permet d’améliorer les perspectives de conception de thérapies plus efficaces et plus durables, et améliore également les perspectives de surveillance et de lutte contre la résistance lorsqu’elle apparaît. En tant que « chercheurs fondamentaux », en collaboration avec nos partenaires de l’unité de découverte de médicaments de Dundee, nous poursuivrons nos efforts pour découvrir et disséquer la biologie des trypanosomatides. En effet, les outils et les technologies sont maintenant en place pour sonder ces interactions chimiques-biologiques à un débit plus élevé que jamais auparavant.
Comme notre travail repose continuellement sur le travail et les découvertes de nombreux collègues – trop nombreux pour être mentionnés, je le crains – je termine en réitérant ce qui est probablement assez évident : l’impact contre ces pathogènes et d’autres pathogènes humains et animaux nécessite une communauté de chercheurs, une masse critique, une interaction ouverte, une collaboration et un accès à une technologie puissante, à la fois au niveau fondamental et translationnel. Ce qui est également clair, c’est que les expériences avec les agents pathogènes continueront à donner des aperçus d’une pertinence beaucoup plus large pour les sciences de la vie et au-delà.
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https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005430.g001