Se sabe que las vacunas infecciosas de poliovirus atenuado Sabin causan parálisis asociadas a la vacuna en un pequeño número de receptores. En cambio, la vacuna inactivada de Salk no causa poliomielitis. ¿Por qué se siguen utilizando las vacunas Sabin en todo el mundo? La respuesta a esta pregunta requiere una breve visita a la historia de las vacunas contra el poliovirus.
La vacuna inactivada contra el poliovirus (IPV) desarrollada por Jonas Salk fue autorizada para su uso en 1955. Esta vacuna consiste en los tres serotipos de poliovirus cuya infectividad, pero no inmunogenicidad, se destruye mediante el tratamiento con formalina. Cuando se prepara adecuadamente, la VPI no causa poliomielitis (los primeros lotes de VPI no estaban suficientemente inactivados, lo que provocó brotes de poliomielitis asociados a la vacuna, el llamado incidente Cutter). Entre 1955 y 1960, los casos de poliomielitis paralítica en Estados Unidos se redujeron de 20.000 al año a 2.500.
Mientras se desarrollaba la vacuna de Salk, varios investigadores se dedicaron a la producción de vacunas infecciosas atenuadas como alternativa. Este enfoque fue demostrado como eficaz por Max Theiler, quien en 1937 había fabricado una vacuna atenuada contra el virus de la fiebre amarilla mediante el paso del virus virulento en ratones de laboratorio. Después de muchos pases, el virus ya no causaba la enfermedad en los humanos, pero se replicaba lo suficiente como para inducir una inmunidad protectora. Albert Sabin aprovechó estas observaciones y desarrolló versiones atenuadas de los tres serotipos de poliovirus mediante el paso de virus virulentos en diferentes animales y células. A diferencia de la vacuna contra la fiebre amarilla de Theiler, que se inyectaba, las vacunas contra el poliovirus de Sabin se diseñaron para ser administradas por vía oral, de ahí el nombre de vacuna oral contra el poliovirus (OPV). Al igual que en una infección natural por poliovirus, las vacunas de Sabin se replicarían en el tracto intestinal e inducirían una inmunidad protectora allí y en el torrente sanguíneo.
Sabin comenzó a probar sus vacunas atenuadas en humanos en 1954. En 1957 había pruebas de que el virus con el que se alimentaba a los voluntarios no era el mismo que el excretado en las heces. Como escribe Sabin:
Sin embargo, era evidente que, al igual que en los voluntarios adultos jóvenes, el virus de algunas de las muestras de heces tenía una mayor neurovirulencia que el virus ingerido originalmente en las pruebas con monos.
Lo que Sabin no sabía era si el cambio en la neurovirulencia de las cepas de su vacuna constituía una amenaza para los receptores de la vacuna y sus contactos, una pregunta que sólo podría responderse llevando a cabo ensayos clínicos más amplios. Muchos consideraron que tales estudios no estaban justificados, especialmente teniendo en cuenta el éxito de la IPV en la reducción del número de casos de parálisis. Sabin señala que su amigo Tom Rivers, a menudo llamado el padre de la virología estadounidense, le dijo que «desechara los grandes lotes de OPV que había preparado en una alcantarilla adecuada».
A pesar de la oposición a realizar más pruebas con la OPV en los Estados Unidos, otros tenían opiniones diferentes. Un comité internacional de la Organización Mundial de la Salud recomendó en 1957 que se realizaran ensayos más amplios de la OPV en diferentes países. La vacuna de tipo 2 de Sabin se administró a 200.000 niños durante un brote de polio en Singapur en 1958, y los estudios de seguimiento no revelaron problemas de seguridad. En Checoslovaquia se administró la OPV a 140.000 niños y los estudios posteriores revelaron que el virus se propagó a los contactos no inminentes pero no causó la enfermedad.
Tal vez las cifras más importantes procedan de los ensayos de la OPV en la Unión Soviética. Sabin había nacido en Rusia y tenía estrechos contactos con virólogos soviéticos, entre ellos Mikhail Chumakov, director del Instituto de Investigación de la Poliomielitis en Moscú. Chumakov no estaba satisfecho con los resultados de los ensayos de la VPI en su país y pidió a Sabin que le enviara la VOP para probarla. A finales de 1959 se había administrado la OPV a casi 15.000.000 de personas en diferentes partes de la Unión Soviética sin efectos secundarios aparentes. Dorothy Horstmann, una conocida viróloga de la Universidad de Yale, fue enviada a la Unión Soviética para evaluar el resultado de los ensayos. Horstmann escribe:
Estaba claro que los ensayos se habían llevado a cabo cuidadosamente, y los resultados fueron controlados meticulosamente en el laboratorio y en el campo. A mediados de 1960, aproximadamente 100 millones de personas en la Unión Soviética, Checoslovaquia y Alemania Oriental habían recibido las cepas Sabin. De gran importancia fue la demostración de que la vacuna era segura, no sólo para los receptores, sino para el gran número de susceptibles no vacunados que debieron estar expuestos como contactos de las vacunas.
Los resultados obtenidos en estos ensayos en la Unión Soviética convencieron a los funcionarios de EE.UU. y de otros países para llevar a cabo ensayos clínicos de la OPV. En Japón, Israel, Chile y otros países, la OPV demostró ser muy eficaz para acabar con las epidemias de poliomielitis. A la luz de estos resultados, las tres cepas de la OPV de Sabin fueron aprobadas para su uso en los Estados Unidos, y en 1961-62 sustituyeron a la IPV para la inmunización rutinaria contra la poliomielitis.
Tan pronto como la OPV se utilizó en las inmunizaciones masivas en los Estados Unidos, se describieron casos de parálisis asociados a la vacuna. Inicialmente, Sabin rechazó estos hallazgos, argumentando que la asociación temporal de la parálisis con la administración de la vacuna no era suficiente para implicar a la OPV. Sugirió que la parálisis observada estaba causada por virus de tipo salvaje, no por sus cepas vacunales.
Un gran avance en nuestra comprensión de la parálisis asociada a la vacuna se produjo a principios de la década de 1980, cuando se utilizaron los métodos de secuenciación de ADN recientemente desarrollados para determinar las secuencias de nucleótidos de los genomas de la vacuna Sabin de tipo 3, el virus neurovirulento del que se derivó, y un virus aislado de un niño que había desarrollado parálisis tras la administración de la OPV. Los resultados enumeraron por primera vez las mutaciones que distinguen a la vacuna Sabin de su progenitor neurovirulento. Y lo que es más importante, la secuencia del genoma del aislado asociado a la vacuna demostró que derivaba de la vacuna Sabin y no era un poliovirus de tipo salvaje.
Ahora entendemos que cada receptor de la OPV excreta, en pocos días, virus más neurovirulentos que las cepas de la vacuna. Esta evolución se produce porque durante la replicación de las cepas de la OPV en el intestino humano, el genoma viral sufre mutaciones y recombinaciones que eliminan las mutaciones atenuantes que Sabin seleccionó tan cuidadosamente al pasarlas por diferentes huéspedes.
De 1961 a 1989 hubo una media de 9 casos (rango, 1-25 casos) de poliomielitis paralítica asociada a la vacuna (VAPP) en los Estados Unidos, en receptores de la vacuna o sus contactos, o un caso de VAPP por cada 2,9 millones de dosis de OPV distribuidas (ilustrado). Dado este grave efecto secundario, el uso de la OPV fue evaluado varias veces por el Instituto de Medicina, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización. En cada ocasión se decidió que los riesgos asociados al uso de la OPV justificaban los casos de VAPP. Se creía que el cambio a la VPI provocaría brotes de poliomielitis, porque La OPV era mejor que la IPV a la hora de proteger a los receptores no inmunizados; la necesidad de inyectar la IPV conduciría a un menor cumplimiento; y se sabía que la IPV inducía una inmunidad de las mucosas menos protectora que la OPV.
Después de que la OMS comenzara su iniciativa de erradicación del poliovirus en 1988, el riesgo de importación del poliovirus a los Estados Unidos disminuyó lentamente hasta que se hizo muy difícil justificar el uso rutinario de la OPV. En 1996, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización decidió que los EE.UU. harían la transición a la VAPP y en el año 2000 la VAPP había sustituido a la OPV para la prevención rutinaria de la poliomielitis. Como consecuencia, la VAPP se ha eliminado de los EE.UU.
La OPV sigue utilizándose en las campañas de inmunización masiva para el programa de erradicación de poliovirus de la OMS, porque es eficaz para eliminar los poliovirus salvajes y es fácil de administrar. Una consecuencia es que los poliovirus neurovirulentos derivados de la vacuna (VDPV) son excretados por los niños inmunizados. Estos VDPV han provocado brotes de poliomielitis en zonas donde la cobertura de inmunización ha disminuido. Dado que los VDPV constituyen una amenaza para la campaña de erradicación, la OMS ha recomendado una transición mundial a la VPI. Una vez que se elimine el uso de la OPV, se debe continuar con una cuidadosa vigilancia ambiental para garantizar que los VDPV ya no estén presentes antes de que cese la inmunización, un objetivo tras la erradicación de la poliomielitis.
Como virólogo que trabaja en la neurovirulencia del poliovirus, he seguido la historia de la vacuna desde que me incorporé al campo en 1979. Nunca he entendido por qué no se observaron casos de VAPP en los enormes ensayos de la OPV realizados en la Unión Soviética. Si se hubiera identificado la VAPP en estos ensayos, la OPV podría no haber sido autorizada en los Estados Unidos. El uso global de la OPV ha llevado a la eliminación casi global de la poliomielitis paralítica. ¿El uso exclusivo de la VPI nos habría llevado al mismo punto, sin los desafortunados casos de parálisis asociados a la vacuna? No estoy seguro de que lleguemos a conocer la respuesta.
Actualización: En 1997, DA Henderson, arquitecto de la erradicación de la viruela, sostenía que los países desarrollados no debían utilizar la VPI, porque «implica aceptar la posibilidad de que se produzcan penalizaciones sustanciales mientras se reduce, pero no se elimina, un riesgo ya extremadamente pequeño de enfermedad paralítica asociada a la vacuna».