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FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Amlodipina

Amlodipina è un calcioantagonista diidropiridinico che inibisce l’afflusso transmembrana di ioni calcio nel muscolo liscio vascolare e nel muscolo cardiaco. I dati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia alla diidropiridina che alla non diidropiridina. I processi contrattili del muscolo cardiaco e del muscolo liscio vascolare dipendono dal movimento degli ioni di calcio extracellulare in questi canali ionici specifici. L’amlodipina inibisce l’afflusso di ioni calcio attraverso le membrane delle cellule in modo selettivo, con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce vascolari che sulle cellule muscolari cardiache. Effetti inotropi negativi possono essere rilevati invitro ma tali effetti non sono stati visti in animali intatti a dosi terapeutiche. La concentrazione di calcio nel siero non è influenzata dall’amlodipina. All’interno dell’intervallo di pH fisiologico, l’amlodipina è un composto ionizzato (pKa = 8,6), e la sua interazione cinetica con il recettore del canale del calcio è caratterizzata da un tasso agraduale di associazione e dissociazione con il sito di legame del recettore, con un conseguente inizio graduale di effetto.

Amlodipina è un vasodilatatore periferico-arterioso che agisce direttamente sulla muscolatura liscia vascolare per causare una riduzione della resistenza vascolare periferica e una riduzione della pressione sanguigna.

Valsartan

L’angiotensina II si forma da angiotensina I in una reazione catalizzata dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE, chinasi II). L’angiotensina II è il principale agente pressorio del sistema renina-angiotensina, con effetti che includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Valsartan blocca gli effetti vasocostrittori e di secrezione di aldosterone dell’angiotensina II bloccando selettivamente il legame dell’angiotensina II al recettore AT1 in molti tessuti, come il muscolo liscio vascolare e la ghiandola surrenale. La sua azione è quindi indipendente da thepathways per la sintesi di angiotensina II.

C’è anche un recettore AT2 trovato in molti tessuti, ma AT2 non è noto per essere associato con omeostasi cardiovascolare. Valsartan ha un’affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. L’aumento dei livelli plasmatici di angiotensina in seguito al blocco del recettore AT1 con valsartan può stimolare il recettore AT2 sbloccato. Il primarymetabolite del valsartan è essenzialmente inattivo con un’affinità per il recettore AT1 di circa un 200esimo di quella del valsartan stesso.

Il blocco del sistema renina-angiotensina con gli ACEinibitori, che inibiscono la biosintesi dell’angiotensina II dall’angiotensina I, è ampiamente usato nel trattamento dell’ipertensione. Gli ACE-inibitori inibiscono anche la degradazione della bradichinina, una reazione catalizzata dall’ACE. Poiché il Valsartan non inibisce l’ACE (chininasi II), non influenza la risposta alla bradichinina. Se questa differenza ha rilevanza clinica non è ancora noto.Valsartan non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.

Blocco del recettore dell’angiotensina II inibisce il feedback di regolazione negativa di angiotensina II sulla secrezione di renina, ma theresulting aumentato attività renina plasma e angiotensina II livelli circolanti non superare l’effetto di valsartan sulla pressione sanguigna.

Farmacodinamica

Amlodipina

Dopo la somministrazione di dosi terapeutiche a patientswith ipertensione, amlodipina produce vasodilatazione con conseguente riduzione della pressione sanguigna supina e in piedi. Queste diminuzioni della pressione sanguigna non sono accompagnate da un cambiamento significativo nella frequenza cardiaca o nei livelli plasmatici di catecolamina con la somministrazione cronica. Anche se la somministrazione endovenosa acuta di amlodipina diminuisce la pressione sanguigna arteriosa e aumenta la frequenza cardiaca in studi emodinamici di pazienti con angina cronica stabile, la somministrazione cronica orale di amlodipina in studi clinici non ha portato a cambiamenti clinicamente significativi nella frequenza cardiaca o pressione sanguigna in pazienti normotesi con angina.

Con la somministrazione cronica, una volta al giorno, l’efficacia antipertensiva è mantenuta per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani. La grandezza della riduzione della pressione sanguigna con amlodipina è anche correlata con l’elevazione del pretrattamento; così, gli individui con ipertensione moderata (pressione diastolica 105-114 mmHg) hanno avuto circa il 50% di risposta in più rispetto ai pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica 90-104 mmHg). I soggetti normotesi non hanno sperimentato alcun cambiamento clinicamente significativo nella pressione sanguigna (+1/-2 mmHg).

In pazienti ipertesi con funzione renale normale, le dosi terapeutiche di amlodipina hanno provocato una diminuzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso effettivo del plasma renale senza cambiamento nella frazione di filtrazione o proteinuria.

Come con altri bloccanti dei canali del calcio, le misure emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e durante l’esercizio (o pacing) in pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno generalmente dimostrato un piccolo aumento dell’indice cardiaco senza influenza significativa sul dP/dt o sulla pressione diastolica finale del ventricolo sinistro o sul volume. Negli studi emodinamici, l’amlodipina non è stata associata ad un effetto negativoinotropo quando somministrata nel range di dosaggio terapeutico agli animali intatti e all’uomo, anche quando co-somministrata con beta-bloccanti all’uomo. Similarfindings, tuttavia, sono stati osservati in pazienti normali o ben compensati con insufficienza cardiaca con agenti in possesso di significativi effetti inotropici negativi.

Amlodipina non cambia la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare (AV) in animali intatti o uomo. In pazienti con angina stabile cronica, la somministrazione endovenosa di 10 mg non ha significativamente alterato la conduzione A-H e H-V e il tempo di recupero del nodo del seno dopo il pacing. Similarresults sono stati ottenuti in pazienti che ricevono amlodipina e concomitantibeta-bloccanti. Negli studi clinici in cui l’amlodipina è stata somministrata in combinazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione o angina, non sono stati osservati effetti avversi dei parametri elettrocardiografici (ECG). In studi clinici con pazienti con angina da soli, la terapia con amlodipina non ha alterato gli intervalli elettrocardiografici o prodotto gradi più elevati di blocchi AV.

Amlodipina ha indicazioni diverse dall’ipertensione che possono essere trovate nel foglietto illustrativo del Norvasc*.

Interazioni farmacologiche

Sildenafil

Quando amlodipina e sildenafil sono stati usati in combinazione, ogni agente ha esercitato indipendentemente il proprio effetto di abbassamento della pressione sanguigna.

Valsartan

Valsartan inibisce l’effetto pressorio delle infusioni di angiotensina II. Una dose orale di 80 mg inibisce l’effetto pressorio di circa l’80% al picco con circa il 30% di inibizione che persiste per 24 ore. Nessuna informazione sull’effetto di dosi più grandi è disponibile.

Rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II causa un aumento da 2 a 3 volte nel plasma renina e conseguente aumento della concentrazione plasmatica di angiotensina II in pazienti ipertesi. Minime diminuzioni del plasmaaldosterone sono state osservate dopo la somministrazione di valsartan; pochissimo effetto sul potassio sierico è stato osservato.

In studi a dosi multiple in pazienti ipertesi con insufficienza renale stabile e pazienti con ipertensione renovascolare, valsartan non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla velocità di filtrazione glomerulare, frazione di filtrazione, clearance della creatinina o flusso plasmatico renale.

Somministrazione di valsartan a pazienti con ipertensione essenziale risulta in una significativa riduzione della pressione sanguigna sistolica seduta, supina e in piedi, di solito con poco o nessun cambiamento ortostatico.Valsartan ha indicazioni diverse dall’ipertensione che possono essere trovate nel foglietto illustrativo di DiOvan.

Exforge

Exforge ha dimostrato di essere efficace nel ridurre la pressione sanguigna. Sia amlodipina che valsartan abbassano la pressione sanguigna riducendo la resistenza periferica, ma il blocco dell’afflusso di calcio e la riduzione della vasocostrizione di angiotensinII sono meccanismi complementari.

Farmacocinetica

Amlodipina

Le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina sono raggiunte 6-12 ore dopo la somministrazione della sola amlodipina. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64% e il 90%. La biodisponibilità dell’amlodipina non è alterata dalla presenza di cibo.

Il volume apparente di distribuzione dell’amlodipina è 21L/kg. Circa il 93% dell’amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche nei pazienti ipertesi.

L’amlodipina è ampiamente (circa il 90%) convertita in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo epatico con il 10% del composto genitore e il 60% dei metaboliti escreti nelle urine.

L’eliminazione dell’amlodipina dal plasma è bifasica con una emivita di eliminazione terminale di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici di amlodipina allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione giornaliera consecutiva.

Valsartan

Dopo la somministrazione orale di valsartan da solo le concentrazioni plasmatiche di picco di valsartan sono raggiunte in 2-4 ore. L’assoluta biodisponibilità è circa il 25% (range dal 10% al 35%). Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC) a valsartan di circa il 40% e la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di circa il 50%.

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di valsartana dopo somministrazione endovenosa è di 17 L indicando che valsartan non si distribuisce nei tessuti estensivamente. Valsartan è altamente legato alle sieroproteine (95%), principalmente all’albumina del siero.

Valsartan mostra una cinetica di decadimento biexponenziale dopo la somministrazione endovenosa con un’emivita di eliminazione media di circa 6 ore. Il recupero è principalmente come farmaco invariato, con solo circa il 20% della dose recuperata come metaboliti. Il metabolita primario, che rappresenta circa il 9% della dose, è valeryl 4-idrossi valsartan. Studi sul metabolismo in vitro che coinvolgono enzimi CYP 450 ricombinanti hanno indicato che l’isoenzima CYP 2C9 è responsabile della formazione di valeril-4-idrossi valsartan. Valsartan non inibisce gli isozimi CYP 450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. L’interazione mediata dal CYP 450 tra valsartan e farmaci co-somministrati è improbabile a causa della bassa estensione del metabolismo.

Valsartan, quando somministrato come soluzione orale, viene recuperato principalmente nelle feci (circa 83% della dose) e nelle urine (circa 13% della dose).In seguito a somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2L/h e la sua clearance renale è di 0,62 L/h (circa il 30% della clearance totale).

Exforge

In seguito a somministrazione orale di Exforge in adulti normali e sani, le concentrazioni plasmatiche di picco di valsartan e amlodipina sono raggiunte in 3 e 6-8 ore, rispettivamente. Il tasso e l’estensione dell’assorbimento di valsartan e amlodipina da Exforge sono gli stessi di quando vengono somministrati come compresse individuali. Le biodisponibilità di amlodipina e valsartan non sono alterate dalla co-somministrazione di cibo.

Popolazioni speciali

Geriatrici

Amlodipina: I pazienti anziani hanno una ridotta clearance dell’amlodipina con un conseguente aumento dei livelli plasmatici di picco, dell’emivita di eliminazione e dell’AUC.

Valsartan: L’esposizione (misurata dall’AUC) alvalsartan è maggiore del 70% e l’emivita è più lunga del 35% negli anziani che nei giovani. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario.

Gender

Valsartan: La farmacocinetica del valsartan non differisce significativamente tra maschi e femmine.

Insufficienza renale

Amlodipina: La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata dall’insufficienza renale.

Valsartan: Non esiste una correlazione apparente tra la funzione renale (misurata dalla clearance della creatinina) e l’esposizione (misurata dall’AUC) al valsartan in pazienti con diversi gradi di insufficienza renale. Di conseguenza, l’aggiustamento della dose non è richiesto nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata. Non sono stati eseguiti studi in pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 10 mL/min). Valsartan non viene rimosso dal plasma mediante emodialisi. Nel caso di grave renaldisease, esercitare cura con il dosaggio di valsartan.

insufficienza epatica

Amlodipine: I pazienti con insufficienza epatica hanno diminuito la clearance dell’amlodipina con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40% al 60%.

Valsartan: In media, i pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata hanno il doppio dell’esposizione (misurata dai valori di AUC) al valsartan dei volontari sani (abbinati per età, sesso e peso). In generale, nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con malattia epatica da lieve a moderata. Attenzione deve essere esercitata in pazienti con malattia epatica.

Interazioni farmacologiche

I dati in vitro nel plasma umano indicano che amlodipinehas nessun effetto sul legame proteico di digossina, fenitoina, warfarin e indometacina.

Impatto di altri farmaci sull’amlodipina

Co-somministrati cimetidina, antiacidi di magnesio e alluminio idrossido, sildenafil e succo di pompelmo non hanno impatto sull’esposizione all’amlodipina.

Inibitori CYP3A: La co-somministrazione di una dose giornaliera di 180 mg di diltiazem con 5 mg di amlodipina in pazienti anziani ipertesi ha determinato un aumento del 60% dell’esposizione sistemica all’amlodipina. La co-somministrazione di eritromicina in volontari sani non ha cambiato significativamente l’esposizione sistemica di amlodipina. Tuttavia, forti inibitori del CYP3A (ad es, itraconazolo, claritromicina) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di amlodipina in misura maggiore.

Impatto dell’amlodipina su altri farmaci

L’amlodipina co-somministrata non influenza l’esposizione ad atorvastatina, digossina, etanolo e il tempo di risposta della protrombina del warfarin.

Simvastatina: la co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha portato a un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola: Uno studio prospettico in pazienti sottoposti a trapianto renale (N=11) ha mostrato un aumento medio del 40% dei livelli di troughcyclosporine quando trattati in concomitanza con amlodipina: Uno studio prospettico su volontari cinesi sani (N=9) con CYP3A5 expressers ha mostrato un aumento da 2,5 a 4 volte dell’esposizione all’acrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina rispetto al solo totacrolimus. Questo risultato non è stato osservato nei CYP3A5 non espressi (N=6). Tuttavia, è stato riportato un aumento di 3 volte nell’esposizione plasmatica al tacrolimus in un paziente con trapianto di rene (CYP3A5 non-expresser) all’inizio dell’amlodipina per il trattamento dell’ipertensione post-trapianto con conseguente riduzione della dose di tacrolimus. Indipendentemente dallo stato del genotipo CYP3A5, la possibilità di un’interazione non può essere esclusa con questi farmaci.

Studi di tossicità dello sviluppo

Amlodipina

Nessuna prova di teratogenicità o altra tossicità embrionale/fetale è stata trovata quando ratti e conigli gravidi sono stati trattati per via orale con amlodipina maleato a dosi fino a 10 mg amlodipina/kg/giorno (rispettivamente, circa 10 e 20 volte l’MRHD di 10 mg amlodipina su una base mg/m²) durante i rispettivi periodi di organogenesi maggiore. (Calcoli basati su un peso del paziente di 60 kg.) Tuttavia, la dimensione della cucciolata è stata significativamente diminuita (di circa il 50%) e il numero di morti intrauterine è stato significativamente aumentato (circa 5 volte) per i ratti che hanno ricevuto amlodipina maleato ad una dose equivalente a 10 mg di amlodipina/kg/giorno per 14 giorni prima dell’accoppiamento e per tutta la gestazione. L’amlodipina maleato ha dimostrato di prolungare sia il periodo di gestazione che la durata del travaglio nei ratti a questa dose. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne incinte. L’amlodipina dovrebbe essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Valsartan

Nessun effetto teratogeno è stato osservato quando valsartan è stato somministrato a topi e ratti gravidi a dosi orali fino a 600 mg/kg/giorno e a conigli gravidi a dosi orali fino a 10 mg/kg/giorno. Tuttavia, diminuzioni significative nel peso fetale, nel peso alla nascita dei cuccioli, nel tasso di sopravvivenza dei cuccioli e lievi ritardi nelle tappe dello sviluppo sono stati osservati in studi in cui i topi genitori sono stati trattati con valsartan a dosi orali, maternamente tossiche (riduzione dell’aumento del peso corporeo e del consumo di cibo) di 600 mg/kg/giorno durante la gestazione e l’allattamento. Nei conigli, la fetotossicità (cioè, riassorbimenti, perdita della cucciolata, aborti e basso peso corporeo) associata alla tossicità materna (mortalità) è stata osservata a dosi di 5 e 10 mg/kg/giorno. Le dosi senza effetti avversi osservati di 600, 200 e 2 mg/kg/giorno in topi, ratti e conigli, rispettivamente, sono circa 9, 6 e 0,1 volte l’MRHD di 320 mg/giorno su base mg/m². (Calcoli basati su un peso del paziente di 60 kg.)

Amlodipina Besilato e Valsartan

Nello studio di sviluppo embriofetale orale nei ratti con amlodipina besilato più valsartan a dosi equivalenti a 5 mg/kg/giorno di amlodipina più 80 mg/kg/giorno di valsartan, 10 mg/kg/giorno di amlodipina più 160mg/kg/giorno di valsartan, e 20 mg/kg/giorno amlodipina più 320 mg/kg/giorno valsartan, gli effetti treatment-relatedmaternal e fetali (ritardi nello sviluppo e alterazioni notate in thepresence di una significativa tossicità materna) sono stati notati con l’alta dosecombinazione. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) per gli effetti embriofetali era di 10 mg/kg/giorno di amlodipina più 160 mg/kg/giorno di valsartan. Su una base di esposizione sistemica, queste dosi sono, rispettivamente, 4,3 e 2,7 volte l’esposizione sistemica negli esseri umani che ricevono l’MRHD (10/320 mg/60 kg).

Studi clinici

Exforge è stato studiato in 2 studi controllati con placebo e 4 studi controllati con attività in pazienti ipertesi. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, un totale di 1012 pazienti con ipertensione lieve-moderata hanno ricevuto trattamenti di 3 combinazioni di amlodipina e valsartan (5/80, 5/160, 5/320 mg) o amlodipina da sola (5 mg), valsartan da solo (80, 160 o 320 mg) o placebo. Tutte le dosi con l’eccezione della dose 5/320 mg sono state iniziate alla dose randomizzata. La dose alta è stata titolata a quella dose dopo una settimana alla dose di 5/160 mg. Alla settimana 8, i trattamenti di combinazione werestatisticamente significativamente superiore ai loro componenti di monoterapia inreduction di pressione sanguigna diastolica e sistolica.

Tabella 1: Effetto di Exforge sulla pressione diastolica seduta

Tabella 2: Effetto di Exforgeon sulla pressione sanguigna sistolica seduta

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, un totale di 1246 pazienti con ipertensione da lieve a moderata hanno ricevuto trattamenti di 2 combinazioni di amlodipina e valsartan (10/160, 10/320 mg), o amlodipina da sola (10 mg), valsartan da solo (160 o 320 mg) o placebo. Con l’eccezione della dose di 10/320 mg, il trattamento è stato iniziato alla dose randomizzata. La dose alta è stata iniziata ad una dose di 5/160 mg e titolata alla dose randomizzata dopo 1 settimana. Alla settimana 8, i trattamenti di combinazione sono stati statisticamente significativamente superiori ai loro componenti della monoterapia nella riduzione della pressione diastolica e sistolica.

Tabella 3: Effetto di Exforgeon Sitting Diastolic Blood Pressure

Tabella 4: Effetto di Exforgeon sulla pressione sanguigna sistolica seduta

In uno studio in doppio cieco, controllato attivamente, un totale di 947 pazienti con ipertensione da lieve a moderata che non erano adeguatamente controllati con valsartan 160 mg hanno ricevuto trattamenti di 2 combinazioni di amlodipina e valsartan (10/160, 5/160 mg) o di solo valsartan (160 mg). Alla settimana 8, i trattamenti di combinazione erano statisticamente superiori al componente di monoterapia nella riduzione della pressione sanguigna diastolica e sistolica.

Tabella 5: Effetto di Exforgeon Sitting Diastolic/Systolic Blood Pressure

In uno studio in doppio cieco, attivo-controllato, un totale di 944 pazienti con ipertensione da lieve a moderata che non erano adeguatamente controllati su amlodipina 10 mg hanno ricevuto una combinazione di amlodipineand valsartan (10/160 mg) o amlodipina da sola (10 mg). Alla settimana 8, il trattamento combinato è stato statisticamente superiore al componente della monoterapia nella riduzione della pressione arteriosa diastolica e sistolica.

Tabella 6: Effetto di Exforgeon sulla pressione arteriosa diastolica/sistolica seduta

Exforge è stato anche valutato per la sicurezza in uno studio di 6 settimane, in doppio cieco, controllato attivamente su 130 pazienti ipertesi con ipertensione grave (pressione media al basale di 171/113 mmHg). Gli eventi avversi sono stati simili nei pazienti con ipertensione grave e lieve/moderata trattati con Exforge.

È stata studiata un’ampia fascia di età della popolazione adulta, compresi gli anziani (da 19 a 92 anni, media 54,7 anni). Le donne comprendevano quasi la metà della popolazione studiata (47,3%). Dei pazienti del gruppo Exforge studiato, l’87,6% era caucasico. I pazienti neri e asiatici rappresentavano ciascuno circa il 4% della popolazione nel gruppo Exforge studiato.

Sono stati condotti altri due studi in doppio cieco, a controllo attivo, in cui Exforge è stato somministrato come terapia iniziale. In 1 studio, un totale di 572 pazienti neri con ipertensione moderata o grave sono stati randomizzati a ricevere una combinazione amlodipina/valsartan o una monoterapia con amlodipina per 12 settimane. La dose iniziale di amlodipina/valsartan era di 5/160 mg per 2 settimane con titolazione forzata a 10/160 mg per 2 settimane, seguita da una titolazione opzionale a 10/320 mg per 4 settimane e dall’aggiunta opzionale di HCTZ 12,5 mg per 4 settimane. La dose iniziale di amlodipina era di 5 mg per 2 settimane con titolazione forzata a 10 mg per 2 settimane, seguita da titolazione facoltativa a 10 mg per 4 settimane e aggiunta facoltativa di HCTZ 12.5 mg per 4 settimane. All’endpoint primario di 8 settimane, la differenza di trattamento tra amlodipina/valsartan e amlodipina era di 6,7/2,8 mmHg.

Nell’altro studio di simile disegno, un totale di 646 pazienti con ipertensione moderata o grave (MSSBP di ≥ 160 mmHg e < 200 mmHg) sono stati randomizzati a ricevere o la combinazione amlodipina/valsartan o la monoterapia con amlodipina per 8 settimane. La dose iniziale di amlodipina/valsartan era di 5/160 mg per 2 settimane con titolazione forzata a 10/160 mg per 2 settimane, seguita dall’aggiunta facoltativa di HCTZ 12.5 mg per 4 settimane. All’endpoint primario di 4 settimane, la differenza di trattamento tra amlodipina/valsartan e amlodipina era di 6,6/3,9 mmHg.

Non ci sono studi sulla compressa di combinazione Exforge che dimostrino riduzioni del rischio cardiovascolare in pazienti con ipertensione, ma il componente amlodipina e diversi ARB, che sono la stessa classe farmacologica del componente valsartan, hanno dimostrato tali benefici.

Sono stati condotti studi che dimostrano che la compressa di combinazione Exforge ha un effetto positivo sulla salute.