Free Press

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Amlodipin

Amlodipin är en kalciumkanalblockerare av typen dihydropyridin som hämmar det transmembranära inflödet av kalciumjoner i slät kärlmuskulatur och hjärtmuskulatur. Experimentella data tyder på attamlodipin binder till både dihydropyridin- och icke-dihydropyridin-bindningsställen.De kontraktila processerna i hjärtmuskulaturen och den glatta kärlmuskulaturen är beroende av att extracellulära kalciumjoner rör sig in i dessa celler genom specifika jonkanaler. Amlodipin hämmar selektivt inflödet av kalciumjoner genom cellmembran, med större effekt på kärlglatta muskelceller än på hjärtmuskelceller. Negativa inotropa effekter kan påvisas in vitro men sådana effekter har inte setts hos intakta djur vid terapeutiska doser. Serumkalciumkoncentrationen påverkas inte av amlodipin. Inom det fysiologiska pH-området är amlodipin en joniserad förening (pKa=8,6), och dess kinetiska interaktion med kalciumkanalreceptorn kännetecknas av agraduell associations- och dissociationshastighet med receptorns bindningsställe, vilket resulterar i en gradvis insättande av effekt.

Amlodipin är en perifer arteriell vasodilator som verkar direkt på vaskulär glattmuskulatur för att orsaka en minskning av det perifera kärlmotståndet och en sänkning av blodtrycket.

Valsartan

Angiotensin II bildas frånangiotensin I i en reaktion som katalyseras av angiotensinkonverterande enzym (ACE,kininas II). Angiotensin II är det viktigaste pressormedlet i therenin-angiotensinsystemet, med effekter som inkluderar vasokonstriktion, stimulering av syntes och frisättning av aldosteron, hjärtstimulering och renal reabsorption av natrium. Valsartan blockerar de vasokonstriktoriska och aldosteronutsöndrande effekterna av angiotensin II genom att selektivt blockera bindningen av angiotensin II till AT1-receptorn i många vävnader, t.ex. i vaskulära glattmuskler och i binjuren. Dess verkan är därför oberoende av vägarna för angiotensin II-syntesen.

Det finns också en AT2-receptor som finns i många vävnader, menAT2 är inte känd för att vara förknippad med kardiovaskulär homeostas. Valsartanhar mycket större affinitet (cirka 20 000 gånger) för AT1-receptorn än förAT2-receptorn. De ökade plasmanivåerna av angiotensin efter AT1-receptorblockad med valsartan kan stimulera den oblockade AT2-receptorn. Den primära metaboliten av valsartan är i huvudsak inaktiv med en affinitet för AT1-receptorn som är ungefär en 200-del av valsartans egen affinitet.

Blockering av renin-angiotensinsystemet med ACE-hämmare, som hämmar biosyntesen av angiotensin II från angiotensinI, används i stor utsträckning vid behandling av hypertoni. ACE-hämmare hämmar också nedbrytningen av bradykinin, en reaktion som också katalyseras av ACE. Eftersom valsartan inte hämmar ACE (kininas II) påverkar det inte svaret på bradykinin. Valsartan binder inte till eller blockerar andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är kända för att vara viktiga för den kardiovaskulära regleringen.

Blockad av angiotensin II-receptorn hämmar den negativa reglerande återkopplingen av angiotensin II på reninutsöndringen, men den ökade plasmareninaktivitet och de cirkulerande nivåerna av angiotensin II som blir följden övervinner inte valsartans effekt på blodtrycket.

Farmakodynamik

Amlodipin

Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni producerar amlodipin vasodilatation som resulterar i en sänkning av blodtrycket i liggande och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte av en signifikant förändring av hjärtfrekvens eller plasmakatekolaminnivåer vid kronisk dosering. Även om akut intravenös administrering av amlodipin sänker det arteriella blodtrycket och ökar hjärtfrekvensen i inhemodynamiska studier av patienter med kronisk stabil angina pectoris, ledde kronisk oral administrering av amlodipin i kliniska prövningar inte till kliniskt signifikanta förändringar i hjärtfrekvens eller blodtryck hos normotensiva patienter med angina pectoris.

Med kronisk administrering en gång dagligen bibehålls den antihypertensiva effekten i minst 24 timmar. Plasmakoncentrationernakorrelerar med effekten hos både unga och äldre patienter. Storleken på minskningen av blodtrycket med amlodipin korrelerar också med höjden av förhöjningen före behandling; personer med måttlig hypertoni (diastoliskt tryck 105-114 mmHg) hade således cirka 50 % större respons än patienter med mild hypertoni (diastoliskt tryck 90-104 mmHg). Normotensiva försökspersoner upplevde ingen kliniskt signifikant förändring av blodtrycket (+1/-2 mmHg).

I hypertensiva patienter med normal njurfunktion resulterade terapeutiska doser av amlodipin i en minskning av den vaskulära resistensen i njurarna och en ökning av den glomerulära filtrationshastigheten och det effektiva njurplasmaflödet utan förändring av filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Som med andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen i vila och under träning (eller pacing) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin generellt visat en liten ökning av hjärtindex utan signifikantinflytande på dP/dt eller på vänster kammares enddiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte förknippats med en negativ inotropisk effekt när det administrerats i det terapeutiska dosintervallet till intakta djur och människor, även när det administrerats tillsammans med betablockerare till människor. Liknande resultat har dock observerats hos normala eller välkompenserade patienter med hjärtsvikt med medel som har betydande negativa inotropa effekter.

Amlodipin förändrar inte sinoatrial nodal funktion eller atrioventrikulär (AV) konduktion hos intakta djur eller människa. Hos patienter med kronisk stabil angina pectoris förändrade intravenös administrering av 10 mg inte signifikant A-H- och H-V-ledning och sinusnodens återhämtningstid efter pacing. Liknande resultat erhölls hos patienter som fick amlodipin och samtidiga betablockerare. I kliniska studier där amlodipin administrerades i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina, observerades inga negativa effekter på elektrokardiografiska (EKG) parametrar. I kliniska studier med enbart anginapatienter förändrade inte behandling med amlodipin de elektrokardiografiska intervallen och gav inte upphov till högre grad av AV-blockering.

Amlodipin har andra indikationer än hypertoni somfinns i Norvasc* bipacksedel.

Läkemedelsinteraktioner

Sildenafil

När amlodipin och sildenafil användes i kombination utövade varje medel oberoende av varandra sin egen blodtryckssänkande effekt .

Valsartan

Valsartan hämmar den trycksänkande effekten av angiotensin IIinfusioner. En oral dos på 80 mg hämmar pressoreffekten med cirka 80 % vid topp med cirka 30 % hämning som kvarstår i 24 timmar. Ingen information om effekten av större doser finns tillgänglig.

Borttagning av den negativa återkopplingen av angiotensin II orsakar en 2- till 3-faldig ökning av plasmarenin och därmed en ökning av angiotensin II-plasmakoncentrationen hos hypertensiva patienter. Minimala minskningar av plasmaaldosteron observerades efter administrering av valsartan; mycket liten effektpå serumkalium observerades.

I flerdosstudier hos hypertensiva patienter med stabil njurinsufficiens och patienter med renovaskulär hypertoni hade valsartan inga kliniskt signifikanta effekter på glomerulär filtrationshastighet, filtrationsfraktion, kreatininclearance eller njurplasmaflöde.

Administrering av valsartan till patienter med essentiellhypertoni resulterar i en signifikant minskning av det sittande, liggande och stående systoliska blodtrycket, vanligen med liten eller ingen ortostatisk förändring.Valsartan har andra indikationer än hypertoni som finns iDiovans bipacksedel.

Exforge

Exforge har visats vara effektivt för att sänka blodtrycket. Både amlodipin och valsartan sänker blodtrycket genom att minskaperifer resistens, men blockering av kalciuminflöde och minskning av angiotensinII vasokonstriktion är kompletterande mekanismer.

Farmakokinetik

Amlodipin

Peak plasmakoncentrationer av amlodipin uppnås 6 till 12 timmar efter administrering av enbart amlodipin. Den absoluta biotillgängligheten har uppskattats till mellan 64 % och 90 %. Biotillgängligheten av amlodipin förändras inte av närvaron av mat.

Den skenbara distributionsvolymen för amlodipin är 21L/kg. Ungefär 93 % av cirkulerande amlodipin är bundet till plasmaproteiner hos hypertensiva patienter.

Amlodipin omvandlas i stor utsträckning (cirka 90 %) tillinaktiva metaboliter via levermetabolism med 10 % av modersubstansen och 60 % av metaboliterna utsöndras i urinen.

Eliminering av amlodipin från plasman är bifasiskmed en terminal eliminationshalveringstid på cirka 30 till 50 timmar. Stabila plasmanivåer av amlodipin uppnås efter 7 till 8 dagars på varandra följande daglig dosering.

Valsartan

Efter oral administrering av enbart valsartan uppnås topplasmakoncentrationer av valsartan inom 2 till 4 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 25 % (intervall 10 % till 35 %). Mat minskar exponeringen (mätt som AUC) för valsartan med cirka 40 % och den högsta plasmakoncentrationen (Cmax) med cirka 50 %.

Den stationära distributionsvolymen för valsartan efter intravenös administrering är 17 L, vilket tyder på att valsartan inte distribueras i vävnader i stor utsträckning. Valsartan är starkt bundet till serumproteiner (95 %), främst serumalbumin.

Valsartan uppvisar en biexponentiell avklingningskinetik efter intravenös administrering med en genomsnittlig elimineringshalveringstid på cirka 6 timmar. Återhämtningen sker huvudsakligen som oförändrat läkemedel, med endast cirka 20 % av dosenåterhämtas som metaboliter. Den primära metaboliten, som står för cirka 9 % av dosen, är valeryl 4-hydroxivalsartan. In vitro-metabolismstudier med rekombinanta CYP 450-enzymer visade att CYP 2C9-isoenzymet är ansvarigt för bildandet av valeryl-4-hydroxivalsartan. Valsartan hämmar inte CYP 450 isoenzymer vid kliniskt relevanta koncentrationer. CYP 450-medierade läkemedelsinteraktioner mellan valsartan och samadministrerade läkemedel är osannolika på grund av den låga omfattningen av metabolismen.

Valsartan, när det administreras som oral lösning, återfinns huvudsakligen i feces (ca 83 % av dosen) och urin (ca 13 % av dosen).Efter intravenös administrering är plasmaclearance av valsartan cirka 2 L/h och dess renala clearance är 0,62 L/h (cirka 30 % av det totala clearance).

Exforge

Efter oral administrering av Exforge till normalfriska vuxna uppnås högsta plasmakoncentrationer av valsartan och amlodipin inom 3 respektive 6 till 8 timmar. Hastigheten och omfattningen av absorptionen av valsartan och amlodipin från Exforge är densamma som när de administreras som enskilda tabletter. Biotillgängligheten för amlodipin och valsartan förändras inte av samtidig administrering av mat.

Särskilda populationer

Geriatrisk

Amlodipin: Äldre patienter har minskad clearance av amlodipin med en resulterande ökning av högsta plasmanivåer, elimineringshalveringstid och AUC.

Valsartan: Exponeringen (mätt som AUC) för valsartan är högre med 70 % och halveringstiden är längre med 35 % hos äldre än hos unga. Ingen dosjustering är nödvändig.

Genus

Valsartan: Farmakokinetiken för valsartan skiljer sig inte signifikant mellan män och kvinnor.

Renalinsufficiens

Amlodipin: Farmakokinetiken för amlodipin påverkas inte signifikant av njurfunktionsnedsättning.

Valsartan: Det finns inget uppenbart samband mellan njurfunktion (mätt som kreatininclearance) och exponering (mätt som AUC) för valsartan hos patienter med olika grader av njurfunktionsnedsättning. Följaktligen krävs ingen dosjustering hos patienter med lätt till måttlig njurfunktionsnedsättning. Inga studier har utförts på patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 10 ml/min). Valsartan avlägsnas inte från plasman genom hemodialys. Vid allvarlig njursjukdom, utöva försiktighet vid dosering av valsartan.

Hepatisk insufficiens

Amlodipin: Patienter med leverinsufficiens har minskat clearance av amlodipin med resulterande ökning av AUC på cirka 40-60 %.

Valsartan: I genomsnitt har patienter med lindrig till måttlig kronisk leversjukdom dubbelt så hög exponering (mätt genom AUC-värden) för valsartan som friska frivilliga (matchade med avseende på ålder, kön och vikt). Generellt behövs ingen dosjustering hos patienter med lätt till måttlig leversjukdom. Försiktighet bör iakttas hos patienter med leversjukdom.

Läkemedelsinteraktioner

In vitro-data i human plasma tyder på att amlodipin inte har någon effekt på proteinbindningen av digoxin, fenytoin, warfarin och indometacin.

Inverkan av andra läkemedel på amlodipin

Koadministrerat cimetidin, magnesium- och aluminiumhydroxidantacida, sildenafil och grapefruktjuice har ingen inverkan på exponeringen för amlodipin.

CYP3A-hämmare: Samtidig administrering av en 180 mgdaglig dos diltiazem med 5 mg amlodipin hos äldre hypertensiva patienter resulterade i en 60 % ökning av den systemiska exponeringen av amlodipin. Samtidig administrering av erytromycin hos friska frivilliga förändrade inte signifikant den systemiska exponeringen av amlodipin. Starka hämmare av CYP3A (t.ex, itrakonazol,klaritromycin) kan öka plasmakoncentrationerna av amlodipin i större utsträckning.

Amlodipins påverkan på andra läkemedel

Koadministrerat amlodipin påverkar inte exponeringen för atorvastatin, digoxin, etanol och warfarins protrombinresponstid.

Simvastatin: Samtidig administrering av flera doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin resulterade i en 77 % ökning av exponeringen för simvastatin jämfört med enbart simvastatin.

Cyklosporin: En prospektiv studie på njurtransplanterade patienter (N=11) visade på en genomsnittlig ökning på 40 % av troughcyklosporinnivåerna vid samtidig behandling med amlodipin .

Takrolimus: En prospektiv studie på friska kinesiska frivilliga (N=9) med CYP3A5-uttryckare visade en 2,5 till 4-faldig ökning av takrolimusexponeringen vid samtidig administrering med amlodipin jämfört med enbart takrolimus. Detta resultat observerades inte hos CYP3A5 icke-uttryckare (N=6). En 3-faldig ökning av plasmaexponeringen för takrolimus hos en njurtransplanterad patient (CYP3A5-uttryckare som inte uttrycker CYP3A5) vid initiering av amlodipin för behandling av hypertoni efter transplantation, vilket resulterade i en minskning av takrolimusdosen, har dock rapporterats. Oavsett CYP3A5-genotypstatus kan möjligheten till en interaktion inte uteslutas med dessa läkemedel.

Studier av utvecklingstoxicitet

Amlodipin

Ingen indikation på teratogenicitet eller annan embryo-/fostertoxicitet hittades när dräktiga råttor och kaniner behandlades oralt medamlodipinmaleat i doser på upp till 10 mg amlodipin/kg/dag (respektive,cirka 10 respektive 20 gånger MRHD för 10 mg amlodipin på en mg/m²-basis)under deras respektive perioder av större organogenes. (Beräkningar baserade på en patientvikt på 60 kg.) Kullstorleken minskade dock signifikant (med cirka 50 %) och antalet intrauterina dödsfall ökade signifikant (cirka 5 gånger) för råttor som fick amlodipinmaleat i en dos som motsvarade 10 mg amlodipin/kg/dag i 14 dagar före parning och under hela parningen och dräktigheten. Amlodipinmaleat har visat sig förlänga både dräktighetsperioden och förlossningens längd hos råttor vid denna dos. Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Amlodipin bör användas under graviditet endast om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.

Valsartan

Ingen teratogen effekt observerades när valsartan administrerades till dräktiga möss och råttor i orala doser på upp till 600 mg/kg/dygn och till dräktiga kaniner i orala doser på upp till 10 mg/kg/dygn. Betydande minskningar av fostervikten, födelsevikten hos valparna, överlevnadsfrekvensen hos valparna och små fördröjningar av utvecklingsmålen observerades dock i studier där föräldraråttor behandlades med valsartan i orala, maternellt toxiska (minskad viktökning och matkonsumtion) doser på 600 mg/kg/dag under organogenes eller sen dräktighet och amning. Hos kaniner observerades fetotoxicitet (dvs. resorptioner, kullförlust, aborter och låg kroppsvikt) i samband med maternell toxicitet (mortalitet) vid doser på 5 och 10 mg/kg/dag. Doser utan observerad negativ effekt på 600, 200 och 2 mg/kg/dag hos möss, råttor och kaniner är ungefär 9, 6 och 0,1 gånger MRHD på 320 mg/dag på mg/m²-basis. (Beräkningar baserade på en patientvikt på 60 kg.)

Amlodipinbesylat och valsartan

I den orala studien av embryofetal utveckling hos råttor med användning avamlodipinbesylat plus valsartan i doser motsvarande 5 mg/kg/dagamlodipin plus 80 mg/kg/dag valsartan, 10 mg/kg/dagamlodipin plus 160mg/kg/dag valsartan, och 20 mg/kg/dag amlodipin plus 320 mg/kg/dag valsartan, noterades behandlingsrelaterade effekter på moder och foster (utvecklingsförseningar och förändringar som noterades i närvaro av signifikant toxicitet hos modern) med den höga doskombinationen. NOAEL-värdet (no-observed-adverse-effect level) för embryofetala effekter var 10 mg/kg/dag amlodipin plus 160 mg/kg/dag valsartan. På basis av systemexponering är dessa doser 4,3 respektive 2,7 gånger den systemiska exponeringen hos människor som får MRHD (10/320 mg/60 kg).

Kliniska studier

Exforge har studerats i 2 placebokontrollerade och 4 aktivt-kontrollerade prövningar på hypertensiva patienter. I en dubbelblind, placebokontrollerad studie fick totalt 1012 patienter med lätt till måttlig hypertoni behandlingar av 3 kombinationer av amlodipin och valsartan (5/80, 5/160, 5/320 mg) eller enbart amlodipin (5 mg), enbart valsartan (80, 160 eller 320 mg) eller placebo. Alla doser med undantag av dosen 5/320 mg påbörjades vid den randomiserade dosen. Den höga dosen titrerades till den dosen efter en vecka vid en dos på 5/160 mg. Vid vecka 8 var kombinationsbehandlingarna statistiskt sett signifikant överlägsna sina monoterapikomponenter när det gäller minskning av diastoliskt och systoliskt blodtryck.

Tabell 1: Effekten av Exforge på sittande diastoliskt blodtryck

Tabell 2: Effekten av Exforge på sittande systoliskt blodtryck

I en dubbelblind, placebokontrollerad studie fick totalt 1246 patienter med lätt till måttligt högt blodtryck behandlingar av 2 kombinationer av amlodipin och valsartan (10/160, 10/320 mg), eller enbart amlodipin (10 mg), enbart valsartan (160 eller 320 mg) eller placebo. Med undantag för dosen 10/320 mg inleddes behandlingen med den randomiserade dosen. Den höga dosen inleddes med en dos på 5/160 mg ochtitrerades till den randomiserade dosen efter en vecka. Vid vecka 8 var kombinationsbehandlingarna statistiskt signifikant överlägsna sina monoterapikomponenter när det gäller minskning av diastoliskt och systoliskt blodtryck.

Tabell 3: Effekt av Exforgeon sittande diastoliskt blodtryck

Tabell 4: Effekten av Exforgeon sittande systoliskt blodtryck

I en dubbelblind, aktivt kontrollerad studie fick totalt 947 patienter med lätt till måttligt högt blodtryck som inte var adekvat kontrollerade med valsartan 160 mg behandling med 2 kombinationer av amlodipin och valsartan (10/160, 5/160 mg) eller enbart valsartan (160 mg). Vid vecka 8 var kombinationsbehandlingarna statistiskt signifikant överlägsna den monoterapeutiska komponenten när det gällde minskning av diastoliskt och systoliskt blodtryck.

Tabell 5: Effekt av exforgeon på sittande diastoliskt/systoliskt blodtryck

I en dubbelblind, aktivt kontrollerad studie fick sammanlagt 944 patienter med mild till måttlig hypertoni som inte var otillräckligt kontrollerade med amlodipin 10 mg en kombination av amlodipin och valsartan (10/160 mg) eller enbart amlodipin (10 mg). Vid vecka 8 var kombinationsbehandlingen statistiskt signifikant överlägsen den monoterapeutiska komponenten när det gällde minskning av diastoliskt och systoliskt blodtryck.

Tabell 6: Effekten av Exforge på sittande diastoliskt/systoliskt blodtryck

Exforge utvärderades också med avseende på säkerhet i en 6-veckors, dubbelblind, aktivt kontrollerad prövning av 130 hypertensiva patienter med svår hypertoni (genomsnittligt utgångsblodtryck på 171/113 mmHg). Biverkningar var likartade hos patienter med svår hypertoni och mild/måttlig hypertoni som behandlades med Exforge.

Ett brett åldersspann av den vuxna befolkningen, inklusive äldre, studerades (intervall 19 till 92 år, medelvärde 54,7 år). Kvinnor utgjorde nästan hälften av den studerade populationen (47,3 %). Av patienterna i den studerade Exforge-gruppen var 87,6 % kaukasiska. Svarta och asiatiska patienter utgjorde vardera cirka 4 % av populationen i den studerade Exforge-gruppen.

Två ytterligare dubbelblinda, aktivt kontrollerade studier genomfördes där Exforge administrerades som inledande behandling. I 1 studie randomiserades totalt 572 svarta patienter med måttlig till svår hypertoni till att få antingen kombinationen amlodipin/valsartan eller amlodipin som monoterapi i 12 veckor. Den initiala dosen av amlodipin/valsartan var 5/160 mg i 2 veckor med forcerad titrering till 10/160 mg i 2 veckor, följt av valfri titrering till 10/320 mg i 4 veckor ochvalfritt tillägg av HCTZ 12,5 mg i 4 veckor. Den initiala dosen av amlodipin var 5 mg i 2 veckor med forcerad titrering till 10 mg i 2 veckor, följt av frivillig titrering till 10 mg i 4 veckor och frivillig tillsats av HCTZ 12,5 mg i 4 veckor. Vid den primära ändpunkten efter 8 veckor var behandlingsskillnaden mellan amlodipin/valsartan och amlodipin 6,7/2,8 mmHg.

I den andra studien med liknande utformning randomiserades sammanlagt 646 patienter med måttlig till svår hypertoni (MSSBP på ≥ 160 mmHg och < 200 mmHg) till att få antingen kombinationen amlodipin/valsartan eller amlodipin i monoterapi under 8 veckor. Den initiala dosen avamlodipin/valsartan var 5/160 mg i 2 veckor med forcerad titrering till 10/160 mg i 2 veckor, följt av valfritt tillägg av HCTZ 12,5 mg i 4 veckor.Den initiala dosen av amlodipin var 5 mg i 2 veckor med forcerad titrering till 10 mg i 2 veckor, följt av valfritt tillägg av HCTZ 12,5 mg i 4 veckor. Vid den primära slutpunkten efter 4 veckor var behandlingsskillnaden mellan amlodipin/valsartan och amlodipin 6,6/3,9 mmHg.

Det finns inga studier av Exforge-kombinationstabellen som visar på minskad kardiovaskulär risk hos patienter med hypertoni, men amlodipinkomponenten och flera ARB:er, som tillhör samma farmakologiska klass som valsartankomponenten, har visat på sådana fördelar.