Free Press

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

Amlodipin

Amlodipin egy dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkoló, amely gátolja a kalciumionok transzmembrán beáramlását az érrendszeri simaizomba és a szívizomba. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin kötőhelyekhez kötődik.A szívizom és az érrendszeri simaizom kontraktilis folyamatai az extracelluláris kalciumionoknak a sejtekbe specifikus ioncsatornákon keresztül történő mozgásától függenek. Az amlodipin szelektíven gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránokon keresztül, nagyobb hatással az érrendszeri simaizomsejtekre, mint a szívizomsejtekre. Negatív inotróp hatás in vitro kimutatható, de terápiás dózisokban intakt állatokban ilyen hatást nem tapasztaltak. A szérum kalciumkoncentrációt az amlodipin nem befolyásolja. A fiziológiás pH-tartományban az amlodipin ionizált vegyület (pKa=8,6), és a kalciumcsatorna-receptorral való kinetikai kölcsönhatását a receptor kötőhelyével való asszociáció és disszociáció fokozatos sebessége jellemzi, ami a hatás fokozatos kialakulását eredményezi.

Amlodipin egy perifériás artériás vazodilatátor, amely közvetlenül az érrendszeri simaizomzatra hatva a perifériás érellenállás csökkenését és a vérnyomás csökkenését okozza.

Valsartan

Az angiotenzin II az angiotenzin I-ből az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE,kinináz II) által katalizált reakcióban képződik. Az angiotenzin II a denin-angiotenzin rendszer fő presszor ágense, melynek hatásai közé tartozik az érszűkület, az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának stimulálása, a szív stimulációja és a nátrium vese-visszaszívódása. A valszartán blokkolja az angiotenzin II érösszehúzó ésaldoszteron-kiválasztó hatását azáltal, hogy szelektíven gátolja az angiotenzin II kötődését az AT1 receptorhoz számos szövetben, például az érfali simaizomban és a mellékvesében. Hatása ezért független az angiotenzin II szintézisének útvonalától.

Az AT2 receptor is megtalálható számos szövetben, de az AT2-ről nem ismert, hogy kapcsolatban állna a kardiovaszkuláris homeosztázissal. A valszartán sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000-szeres) rendelkezik az AT1 receptorhoz, mint azAT2 receptorhoz. A valsartánnal történő AT1-receptor-blokkolást követően megnövekedett angiotenzin plazmaszintek stimulálhatják a nem blokkolt AT2-receptort. A valszartán primermetabolitja lényegében inaktív, az AT1 receptorhoz való affinitása körülbelül egy-kétszázszorosa magának a valszartánnak.

A renin-angiotenzin rendszer blokkolása ACE-gátlókkal, amelyek gátolják az angiotenzin II bioszintézisét az angiotenzin I-ből, széles körben használatos a magas vérnyomás kezelésében. Az ACE-gátlók gátolják a bradikinin lebontását is, amely reakciót szintén az ACE katalizálja. Mivel a valszartán nem gátolja az ACE-t (kinináz II), nem befolyásolja a bradikininre adott választ. Hogy ennek a különbségnek van-e klinikai jelentősége, még nem ismert.A valszartán nem kötődik más, a kardiovaszkuláris szabályozásban fontosnak ismert hormonreceptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, illetve nem blokkolja azokat.

Az angiotenzin II receptor blokkolása gátolja az angiotenzin II negatív szabályozó visszacsatolását a reninszekrécióra, de az ebből eredő megnövekedett plazma reninaktivitás és angiotenzin II keringő szintje nem szünteti meg a valszartán vérnyomásra gyakorolt hatását.

Farmakodinamika

Amlodipin

A magas vérnyomásban szenvedő betegeknek terápiás adagok beadása után az amlodipin vazodilatációt okoz, ami a fekvő és álló vérnyomás csökkenését eredményezi. Ezek a vérnyomáscsökkenések krónikus adagolás esetén nem járnak együtt a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek jelentős változásával. Bár az amlodipin akut intravénás adása csökkenti az artériás vérnyomást és növeli a szívfrekvenciát krónikus stabil anginás betegeken végzett hemodinamikai vizsgálatokban, az amlodipin krónikus orális alkalmazása klinikai vizsgálatokban nem vezetett klinikailag szignifikáns változásokhoz a szívfrekvenciában vagy a vérnyomásban normotenzív anginás betegeknél.

Krónikus, napi egyszeri adagolás esetén a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán keresztül fennmarad. A plazmakoncentrációk korrelálnak a hatással fiatal és idős betegeknél egyaránt. Az amlodipinnel történő vérnyomáscsökkenés mértéke a kezelés előtti emelkedés mértékével is korrelál; így a mérsékelt hipertóniában szenvedő egyéneknél (diasztolés nyomás 105-114 mmHg) körülbelül 50%-kal nagyobb volt a válasz, mint az enyhe hipertóniában szenvedő betegeknél (diasztolés nyomás 90-104 mmHg). A normotenzív alanyoknál a vérnyomás nem változott klinikailag szignifikánsan (+1/-2 mmHg).

A normál vesefunkciójú hipertóniás betegeknél az amlodipin terápiás dózisai a vese vaszkuláris ellenállásának csökkenését, valamint a glomeruláris szűrési sebesség és az effektív vesealvadék-áramlás növekedését eredményezték a szűrési frakció vagy a proteinuria változása nélkül.

A többi kalciumcsatorna-blokkolóhoz hasonlóan az amlodipinnel kezelt normális kamrafunkciójú betegeknél nyugalomban és terhelés (vagy pacing) közben végzett hemodinamikai mérések a szívműködés kis mértékű növekedését mutatták, a dP/dt vagy a bal kamrai végdiasztolés nyomás vagy térfogat jelentős befolyásolása nélkül. A hemodinamikai vizsgálatokban az amlodipin nem járt negatívinotróp hatással, amikor a terápiás dózistartományban intakt állatoknak és embernek adták, még akkor sem, ha béta-blokkolókkal együtt adták embernek. Hasonló eredményeket figyeltek meg azonban normál vagy jól kompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél olyan szerekkel, amelyek jelentős negatív inotróp hatással rendelkeznek.

Amlodipin nem változtatja meg a sinoatrialis csomó működését vagy az atrioventricularis (AV) vezetést ép állatokban vagy emberben. Krónikus stabil anginában szenvedő betegeknél 10 mg intravénás adagolása nem változtatta meg szignifikánsan az A-H és H-V vezetést és a szinuszcsomó helyreállítási idejét a pacing után. Hasonló eredményeket kaptak amlodipint és egyidejűleg beta-blokkolókat kapó betegeknél. Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben az amlodipint béta-blokkolókkal kombinálva adták magas vérnyomásban vagy anginában szenvedő betegeknek, nem figyeltek meg káros hatást az elektrokardiográfiás (EKG) paraméterekre. Az anginás betegekkel végzett inklinikai vizsgálatokban az amlodipin terápia önmagában nem változtatta meg az elektrokardiográfiás intervallumokat, és nem okozott magasabb fokú AV-blokkokat.

Amlodipinnek a magas vérnyomáson kívül más javallatai is vannak, amelyek a Norvasc* betegtájékoztatójában találhatók.

Kölcsönhatások

Sildenafil

Amikor az amlodipint és a szildenafilt kombinációban alkalmazták,mindegyik szer önállóan fejtette ki a saját vérnyomáscsökkentő hatását.

Valsartan

A valzartán gátolja az angiotenzin IIinfúzió presszor hatását. Egy 80 mg-os orális adag körülbelül 80%-kal gátolja a presszorhatást a csúcsidőszakban, és körülbelül 30%-os gátlás 24 órán keresztül fennáll. A nagyobb dózisok hatásáról nem áll rendelkezésre információ.

Az angiotenzin II negatív visszacsatolásának megszüntetése hipertóniás betegeknél a plazma reninszintjének 2-3-szoros emelkedését és ennek következtében az angiotenzin II plazmakoncentrációjának emelkedését okozza. A valsartan adását követően a plazmaaldoszteron minimális csökkenését figyelték meg; a szérum káliumra nagyon csekély hatást figyeltek meg.

A stabil veseelégtelenségben szenvedő magas vérnyomású betegeken és renovaszkuláris hipertóniában szenvedő betegeken végzett többszörös dózisú vizsgálatokban a valsartan nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a glomeruláris szűrési sebességre, a szűrési frakcióra, a kreatinin clearance-re vagy a vese plazmaáramára.

A valsartan alkalmazása esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknek az ülő, fekvő és álló szisztolés vérnyomás jelentős csökkenését eredményezi, általában kevés vagy semmilyen ortosztatikus változással.A valsartannak a magas vérnyomáson kívül más javallatai is vannak, amelyek aDiovan betegtájékoztatójában találhatók.

Exforge

AzExforge hatásosnak bizonyult a vérnyomáscsökkentésben. Mind az amlodipin, mind a valsartan csökkenti a vérnyomást a perifériás rezisztencia csökkentésével, de a kalcium beáramlás blokkolása és az angiotenzinII vazokonstrikció csökkentése egymást kiegészítő mechanizmusok.

Farmakokinetika

Amlodipin

Az amlodipin csúcs plazmakoncentrációja 6-12 órával az amlodipin önmagában történő beadása után érhető el. Az abszolút biológiai hasznosulás becslések szerint 64% és 90% között van. Az amlodipin biológiai hasznosulását az étel jelenléte nem változtatja meg.

Az amlodipin látszólagos megoszlási térfogata 21 l/kg. A keringő amlodipin kb. 93%-a a plazmafehérjékhez kötődik a hipertóniás betegeknél.

Az amlodipin a máj metabolizmusán keresztül nagymértékben (kb. 90%) inaktív metabolitokká alakul át, a kiindulási vegyület 10%-a és a metabolitok 60%-a a vizelettel ürül.

Az amlodipin kiürülése a plazmából kétfázisú, a terminális eliminációs felezési idő kb. 30-50 óra. Az amlodipin stabil plazmaszintje 7-8 napos egymást követő napi adagolás után érhető el.

Valsartan

A valsartan szájon át történő beadása után a valsartan csúcsplazmakoncentrációja 2-4 óra alatt érhető el. Az abszolút biológiai hozzáférhetőség körülbelül 25% (tartomány 10% és 35% között). Az étkezés kb. 40%-kal csökkenti a valzartán expozícióját (AUC alapján mérve) és kb. 50%-kal a plazma csúcskoncentrációt (Cmax).

A valzartán eloszlási térfogata intravénás adagolást követően 17 L, ami azt jelzi, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valszartán nagymértékben kötődik a szérumfehérjékhez (95%), főként a szérumalbuminhoz.

A valszartán intravénás beadást követően biexponenciális bomlási kinetikát mutat, átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 6 óra. A visszanyerés főként változatlan hatóanyagként történik, a dózisnak csak kb. 20%-a nyerhető vissza metabolitként. Az elsődleges metabolit, amely a dózis mintegy 9%-át teszi ki, a valeril-4-hidroxi-valsartán. A rekombináns CYP 450 enzimekkel végzett in vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP 2C9 izoenzim felelős a valeril-4-hidroxi-valsartán képződéséért. A valszartán klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja a CYP 450 izoenzimeket. A CYP 450 által közvetített gyógyszerinterakció a valszartán és az együtt beadott gyógyszerek között valószínűtlen a metabolizmus alacsony mértéke miatt.

A valszartán, ha orális oldatként adják be, elsősorban a széklettel (az adag kb. 83%-a) és a vizelettel (az adag kb. 13%-a) nyerhető ki.Intravénás adagolást követően a valszartán plazma-clearance kb. 2L/h és a vese-clearance 0,62 L/h (a teljes clearance kb. 30%-a).

Exforge

Az Exforge orális beadását követően normál egészségi állapotú felnőtteknél a valszartán és az amlodipin csúcs plazmakoncentrációja 3, illetve 6-8 óra alatt érhető el. A valzartán és az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke az Exforge-ból ugyanolyan, mintha különálló tablettaként adták volna be. Az amlodipin és a valsartán biológiai hasznosulását nem változtatja meg az élelmiszer együttes alkalmazása.

Speciális populációk

Geriátriai

Amlodipin:

Valsartan: Az idős betegeknél az amlodipin expozíciója (az AUC alapján mérve) 70%-kal magasabb, a felezési idő pedig 35%-kal hosszabb az időseknél, mint a fiataloknál. Nincs szükség az adagolás módosítására.

Nemek

Valsartan: A valsartan farmakokinetikája nem különbözik jelentősen a férfiak és nők között.

Vénás elégtelenség

Amlodipin: Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a veseelégtelenség.

Valsartan: Nincs nyilvánvaló korreláció a vesefunkció (kreatinin clearance alapján mérve) és a valsartán expozíció (AUC alapján mérve) között a különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Következésképpen enyhe vagy közepes fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Súlyosan károsodott vesefunkciójú (kreatinin clearance < 10 ml/perc) betegeken nem végeztek vizsgálatokat. A valszartán hemodialízissel nem távolítható el a plazmából. Súlyos vesebetegség esetén óvatosan kell eljárni a valsartan adagolásakor.

Májelégtelenség

Amlodipin: Májelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin clearance-je csökkent, ami az AUC körülbelül 40-60%-os növekedését eredményezi.

Valsartan: Az enyhe vagy közepes fokú krónikus májbetegségben szenvedő betegeknek átlagosan kétszer nagyobb a valsartan-expozíciója (az AUC-értékek alapján mérve), mint az egészséges (életkor, nem és testsúly szerint egyező) önkénteseknek. Általánosságban elmondható, hogy enyhe vagy közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Májbetegségben szenvedő betegeknél óvatosan kell eljárni.

gyógyszer-kölcsönhatások

A humán plazmában mért in vitro adatok azt mutatják, hogy az amlodipin nincs hatással a digoxin, fenitoin, warfarin és az indometacin fehérjekötődésére.

Más gyógyszerek hatása az amlodipinre

Az együttesen alkalmazott cimetidin, magnézium- és alumíniumhidroxid-antacidok, szildenafil és grapefruitlé nincs hatással az amlodipin expozíciójára.

CYP3A-gátlók: A diltiazem napi 180 mg-os dózisának 5 mg amlodipinnel való együttes alkalmazása idős magas vérnyomású betegeknél az amlodipin szisztémás expozíciójának 60%-os növekedését eredményezte. Az eritromicin együttes alkalmazása egészséges önkéntesekben nem változtatta meg jelentősen az amlodipin szisztémás expozícióját. Azonban a CYP3A erős gátlói (pl, itrakonazol, klaritromicin) nagyobb mértékben növelhetik az amlodipin plazmakoncentrációját .

Az amlodipin hatása más gyógyszerekre

Az együttesen alkalmazott amlodipin nem befolyásolja az atorvasztatin, a digoxin, az etanol és a warfarin prothrombin válaszidejének expozícióját.

Simvastatin: 10 mg amlodipin többszörös adagjának 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazása 77%-os növekedést eredményezett a szimvasztatinnal szembeni expozícióban az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest.

Ciklosporin:

Takrolimusz: Egy prospektív vizsgálat vesetranszplantált betegeken (N=11) átlagosan 40%-os emelkedést mutatott a trough-ciklosporinszintekben, ha egyidejűleg amlodipinnel kezelték őket .

Takrolimusz: Egy egészséges kínai önkénteseken (N=9) végzett prospektív vizsgálat CYP3A5-expresszorokkal 2,5-4-szeres fokozódást mutatott az takrolimusz-expozícióban, ha egyidejűleg amlodipinnel adták, összehasonlítva a csak takrolimusszal. Ez a megállapítás nem volt megfigyelhető a CYP3A5-öt nem expresszálóknál (N=6). Ugyanakkor beszámoltak arról, hogy egy veseátültetett betegnél (aki nem CYP3A5-expresszor) a tacrolimus plazma expozíciójának 3-szorosára nőtt a transzplantáció utáni magas vérnyomás kezelésére alkalmazott amlodipin alkalmazásakor, ami a tacrolimusadag csökkentését eredményezte. Függetlenül a CYP3A5 genotípus státuszától, a kölcsönhatás lehetősége nem zárható ki ezekkel a gyógyszerekkel.

Elfejlődéstoxicitási vizsgálatok

Amlodipin

Nem találtak teratogenitásra vagy egyéb embrió/magzati toxicitásra utaló jeleket, amikor vemhes patkányokat és nyulakat orálisan kezeltek amlodipin-maleáttal legfeljebb 10 mg amlodipin/kg/nap dózisban (illetve a 10 mg amlodipin MRHD értékének kb. 10 és 20-szorosa mg/m² alapon)a fő organogenezis időszakában. (A számítások 60 kg-os betegsúllyal számoltak.) Az alom mérete azonban jelentősen (kb. 50%-kal) csökkent, és a méhen belüli elhalálozások száma jelentősen (kb. 5-szörösére) nőtt azon patkányok esetében, amelyek 10 mg amlodipin-maleátot kaptak 10 mg amlodipin/kg/napnak megfelelő dózisban 14 napig a párosodás előtt és a párosodás és a vemhesség alatt. Kimutatták, hogy az amlodipin-maleát ebben az adagban patkányoknál mind a vemhességi időszakot, mind a vajúdás időtartamát meghosszabbítja. Várandós nőkön nincsenek megfelelő és jól ellenőrzött vizsgálatok. Az amlodipin csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a potenciális előny igazolja a magzatot fenyegető potenciális kockázatot.

Valsartan

Nem észleltek teratogén hatást, amikor a valsartant vemhes egereknek és patkányoknak 600 mg/kg/napig terjedő orális dózisban, valamint vemhes nyulaknak 10 mg/kg/napig terjedő orális dózisban adták be. Azonban jelentős csökkenést figyeltek meg a magzati súlyban, a kölykök születési súlyában, a kölykök túlélési arányában és a fejlődési mérföldkövek enyhe elmaradását olyan vizsgálatokban, amelyekben a szülőpatkányokat 600 mg/kg/nap orális, anyára nézve toxikus (testtömeggyarapodás és táplálékfogyasztás csökkenése) dózisú valsartánnal kezelték a szervi genezis vagy a késői vemhesség és a laktáció alatt. Nyulaknál 5 és 10 mg/kg/nap dózisoknál az anyai toxicitással (mortalitás) együtt járó fetotoxicitást (azaz reszorpciót, alomvesztést, abortuszt és alacsony testsúlyt) figyeltek meg. A 600, 200 és 2 mg/kg/nap nem észlelt káros hatású dózisok egerekben, patkányokban és nyulakban a 320 mg/nap MRHD kb. 9, 6 és 0,1-szeresének felelnek meg mg/m² alapon. (A számítások 60 kg-os betegsúlyon alapulnak.)

Amlodipin-bezilát és valszartán

A patkányokon végzett orális embriómagzati fejlődési vizsgálatban az amlodipin-bezilát plusz valszartán 5 mg/kg/nap amlodipin plusz 80 mg/kg/nap valszartán, 10 mg/kg/nap amlodipin plus 160mg/kg/nap valszartán dózisoknak megfelelő adagokban, és 20 mg/kg/nap amlodipin plus 320 mg/kg/nap valsartán, a kezeléssel kapcsolatos anyai és magzati hatásokat (fejlődési késések és jelentős anyai toxicitás mellett észlelt változások) a magas dóziskombinációval észleltek. Az embriómagzati hatások megfigyelhető mellékhatás nélküli szintje (NOAEL) 10 mg/kg/nap amlodipin plusz 160 mg/kg/nap valsartán volt. A szisztémás expozíció alapján ezek a dózisok 4,3, illetve 2,7-szerese az MRHD (10/320 mg/60 kg) szisztémás expozíciójának az emberekben.

Klinikai vizsgálatok

AzExforge-ot 2 placebokontrollált és 4 aktív kontrollált vizsgálatban vizsgálták magas vérnyomásban szenvedő betegeken. Egy kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban összesen 1012 enyhe és közepes vérnyomásban szenvedő beteg kapott 3 amlodipin és valzartán kombinációjú kezelést (5/80, 5/160, 5/320 mg) vagy csak amlodipint (5 mg), csak valzartánt (80, 160 vagy 320 mg) vagy placebót. Az 5/320 mg-os dózis kivételével minden adagot a randomizált dózisban kezdtek el alkalmazni. A nagy adagot erre az adagra titrálták egy hét elteltével 5/160 mg-os adaggal. A 8. héten a kombinációs kezelések statisztikailag szignifikánsan jobbak voltak a monoterápiás összetevőknél a diasztolés és szisztolés vérnyomás csökkentésében.

1. táblázat: Az Exforge hatása az ülőhelyi diasztolés vérnyomásra

2. táblázat: Egy kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban összesen 1246 enyhe vagy közepesen magas vérnyomásban szenvedő beteg részesült az amlodipin és a valzartán 2 kombinációjának (10/160, 10/320 mg), vagy csak amlodipin (10 mg), csak valzartán (160 vagy 320 mg) vagy placebo kezelésében. A 10/320 mg-os dózis kivételével a kezelést a randomizált dózisban kezdték meg. A magas dózist 5/160 mg-os dózissal kezdték, és 1 hét után a randomizált dózisra titrálták. A 8. héten a kombinációs kezelések statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyultak a monoterápiás összetevőknél a diasztolés és szisztolés vérnyomás csökkentésében.

3. táblázat: Az Exforge hatása az ülő diasztolés vérnyomásra

4. táblázat: Egy kettős vak, aktívan kontrollált vizsgálatban összesen 947 enyhe vagy közepesen magas vérnyomásban szenvedő, 160 mg valsartánra nem megfelelően kontrollált, enyhe vagy közepes vérnyomásban szenvedő beteg, akiket a 160 mg valsartán nem volt megfelelően kontrollálva, az amlodipin és a valsartán 2 kombinációjának (10/160, 5/160 mg) vagy csak a valsartánnak (160 mg) a kezelését kapta. A 8. héten a kombinációs kezelések statisztikailag szignifikánsan jobbak voltak a monoterápiás komponensnél a diasztolés és a szisztolés vérnyomás csökkentésében.

5. táblázat: Az Exforge hatása az ülőhelyi diasztolés/szisztolés vérnyomásra

Egy kettős vak, aktívan kontrollált vizsgálatban összesen 944 enyhe vagy közepesen magas vérnyomásban szenvedő, 10 mg amlodipinnel nem megfelelően kontrollált beteg kapott amlodipin és valsartán kombinációt (10/160 mg) vagy csak amlodipint (10 mg). A 8. héten a kombinált kezelés statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint a monoterápiás komponens a diasztolés és szisztolés vérnyomás csökkentésében.

6. táblázat: Az Exforge hatása az ülő diasztolés/szisztolés vérnyomásra

Az Exforge biztonságosságát egy 6 hetes, kettős vak, aktív kontrollált vizsgálatban is értékelték 130 súlyos hipertóniás betegen (átlagos kiindulási vérnyomás 171/113 mmHg). A mellékhatások hasonlóak voltak az Exforge-gal kezelt súlyos és enyhe/közepes hipertóniás betegeknél.

A felnőttpopuláció széles korosztályát vizsgálták, beleértve az időseket is (19 és 92 év közötti tartomány, átlagosan 54,7 év). A vizsgált populáció közel felét a nők tették ki (47,3%). A vizsgált Exforge-csoport betegeinek 87,6%-a kaukázusi volt. A fekete és ázsiai betegek a vizsgált Exforge csoportban a populáció egyenként körülbelül 4%-át tették ki.

Két további kettős vak, aktívan kontrollált vizsgálatot végeztek, amelyekben az Exforge-ot kezdeti terápiaként adták. Az 1 vizsgálatban összesen 572 fekete bőrű, közepesen súlyos vagy súlyos magas vérnyomásban szenvedő beteget randomizáltak, akik 12 héten keresztül vagy kombinált amlodipin/valsartan vagy amlodipin monoterápiát kaptak. Az amlodipin/valsartán kezdeti adagja 5/160 mg volt 2 héten keresztül, 2 héten keresztül 10/160 mg-ra kényszerített titrálással, majd 4 héten keresztül 10/320 mg-ra történő választható titrálással és 4 héten keresztül 12,5 mg HCTZ választható hozzáadásával. Az amlodipin kezdeti adagja 5 mg volt 2 héten keresztül, 2 héten keresztül 10 mg-ra történő kényszerített titrálással, majd 4 héten keresztül 10 mg-ra történő választható titrálással és 4 héten keresztül HCTZ 12,5 mg választható hozzáadásával. A 8 hetes elsődleges végponton az amlodipin/valsartan és az amlodipin közötti kezelési különbség 6,7/2,8 mmHg volt.

A másik, hasonló felépítésű vizsgálatban összesen 646, mérsékelt vagy súlyos magas vérnyomásban (MSSBP ≥ 160 mmHg és < 200 mmHg) szenvedő beteget randomizáltak, hogy 8 héten keresztül kombinált amlodipin/valsartan vagy amlodipin monoterápiát kapjanak. Az amlodipin/valsartán kezdeti dózisa 5/160 mg volt 2 héten keresztül, 2 héten keresztül 10/160 mg-ra kényszerített titrálással, majd 4 héten keresztül HCTZ 12,5 mg opcionális hozzáadásával.Az amlodipin kezdeti dózisa 5 mg volt 2 héten keresztül, 2 héten keresztül 10 mg-ra kényszerített titrálással, majd 4 héten keresztül HCTZ 12,5 mg opcionális hozzáadásával. A 4 hetes elsődleges végponton az amlodipin/valsartan és az amlodipin közötti kezelési különbség 6,6/3,9 mmHg volt.

Az Exforge kombinált tablettával kapcsolatban nincsenek olyan vizsgálatok, amelyek bizonyították volna a kardiovaszkuláris kockázat csökkenését magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, de az amlodipin komponens és több ARB, amelyek a valsartan komponenssel azonos farmakológiai osztályba tartoznak, ilyen előnyöket mutattak.